低剂量辐照细胞损伤机制.doc

低剂量辐照细胞损伤机制作者单位：215000 苏州大学附属第一医院（贺永明）；苏州大学放射医学与防护学院（崔凤梅）? 通讯作者：贺永明 【关键词】 低剂量； 辐照； 细胞损伤? doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2012.06.094 ?? 在哺乳动物中，低剂量辐射杀死细胞数量有限，并能迅速为新生细胞所修复而不留痕迹。辐射可致死，而亚致死伤害亦可获得迅速而有效的修复。遗憾的是，在修复过程中，受损细胞可产生修复错误，导致基因突变，产生某种形式的遗传学不稳定。遗传学强不稳定性可致正常细胞死亡或致肿瘤发生，而中等度不稳定性可为细胞所耐受甚至遗传给下一代。显然，人们关注“诊断剂量”，希望理解中等剂量照射时是否以及如何增加健康风险。充分理解电离辐射诱导的分子学过程，将使临床治疗更有效而风险更小。? 过去曾认为，辐射损伤的唯一细胞效应与DNA损伤有关，但现有证据表明，辐射损伤可影响特定细胞靶点并产生级链反应。因此，现有研究已不再局限于直接DNA损伤和修复，而是扩展至间接作用，如适应反应、毒物兴奋效应、旁观者效应、遗传学不稳定性及遗传易感性。这些研究提供了大量的医学信息，为患者和从事核放射行业人员建立准确辐射保护标准提供了科学依据。近年来，辐射效应更是受到空间科学的驱动而方兴未艾。? 1 旁观者效应? 旁观者效应原指一种心理状态，在场的人越多，越是没有人站出来救助受害者。现在，放射学家使用这一术语描述直接受损细胞将这一损害传播至其他未直接受损细胞的能力。这一模型假定低剂量低LET照射可能比线性非阈值模型预期的危害更大??［1］?。旁观者效应的最新定义基于下列发现：暴露于低剂量 粒子细胞姊妹染色体交换频率增加至30%，但真正发生有效交换的不足1%。因此，电离辐射损伤来自直接照射的观点显然站不住脚??［2～5］?。但DNA损伤似乎为起动旁观者效应所必需，因为人们发现，DNA修复缺失的细胞，其毒性远大于DNA正常细胞??［6］?。? 亦有报道显示，以受辐照细胞的条件培养基培育正常细胞，可诱导旁观者效应??［7］?。更为有趣的是，同样的实验条件下，适应性反应和旁观者效应可同时出现??［8］?。有些观察发现，旁观者效应可遗传至下一代??［9,10］?。 粒子可特异性产生旁观者效应，并通过特异性激活因子使这一效应扩布开来； 光子特异性诱导适应性反应。旁观者效应的动力学及机制，尤其是其时间和空间效应对旁观者信号传导还不清楚。? 2 旁观者效应机制及途径? 人们提出了多个机制用于解释放射诱导的旁观者效应。受辐照细胞分泌低分子量化学因子，这些化学因子影响了未受辐照的附近细胞，从而产生旁观者效应。另有理论认为，受辐照细胞分泌的小分子通过“缝隙连接”作用于邻近细胞产生旁观者效应。信号传导包括可溶性因子，如寿命短的氧自由基可起动应答及其他因子可调节缝隙连接??［11］?，扩布并维持这一效应。质膜表面细胞因子或生长因子受体可将信号放大并传导至核内，受辐照细胞的另一些信号可激活质膜表面氧化酶??［12］?，细胞终将更持久产生活性氧自由基。活性氧自由基可损伤DNA，刺激修复机制，激活特定检测点，使细胞暂时停留在G1期??［9］?。旁观者效应细胞表现为多种生物学后果，如遗传学和表观遗传学改变，基因表达改变，信号传导途径的激活以及其后代所表现出来的遗传效应??［13,14］?。? 3 基因组不稳定性? 电离辐射可使受照幸存细胞后代基因组不稳定，诱导其后代延迟死亡或致死性突变和诱变??［15～17］?。这一形式的基因组不稳定性与旁观者效应一样，可由活性氧自由基触发??［18］?。大量研究表明，电离辐射诱发的基因组不稳定性与旁观者效应紧密相关。研究表明，辐照幸存细胞后代染色体不稳定，可分泌可溶性因子诱导旁观细胞死亡和染色体不稳定。亦有旁观细胞后代延迟效应的报道，这些延迟效应包括在体和离体的染色体不稳定性以及后代死亡??［19～23］?。? 4 辐照细胞功能失活 4.1 坏死、凋亡 已知几个机制参与调节辐照细胞失活，有细胞周期一过性停止、细胞死亡及细胞衰老等。治疗剂量的辐射可杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞伤害小，但仍可造成严重组织（如大脑）损伤。放疗后肿瘤部位偶可立即出现一大片坏死组织，放疗后数周至数月内出现大片坏死组织则更为常见，此即放射性坏死。细胞凋亡经常发生。上世纪八十年代初，有人率先提出细胞凋亡是受照细胞死亡的一种重要形式??［24］?，研究了细胞凋亡机制，并将细胞凋亡反应与放射敏感性联系起来??［25］?。Aldridge??［26］?新近研究表明，5个人血细胞克隆生存率与凋亡反应关系明确。中等剂量照射诱导细胞凋亡率与细胞周期检点功能相关，恰好反映了单克隆生存反