即刻早期基因c-fos及学习记忆关系及探究进展.docVIP

即刻早期基因c-fos及学习记忆关系及探究进展即刻早期基因(IEGs),是指细胞经外部刺激后最先表达的一组基因,是联系细胞生化改变与细胞最终对刺激发生特异性反应的中介物。不仅参与细胞的正常生长、分化过程,而且也参与细胞内信息传递过程和细胞的能量代谢过程,在学习记忆中起着极为重要的作用。目前已发现的IEGs有十几种,最有特征、最重要的是c-fos基因族(包括c-fos、fos-B、fos-1、fos-2)。大量研究发现, c-fos基因及其蛋白产物与学习记忆有着极为密切的联系。本文主要就c-fos基因与学习记忆的关系及研究进展做一综述。 1c-fos基因的结构及功能特点 c-fos原癌基因与FBJ和FBR小鼠成骨肉瘤病毒(MSVs)中致癌基因v-fos的细胞同源,这三者的核苷酸顺序均已测知[1]。c-fos基因是编码核蛋白的基因,c-fos基因的表达产物Fos内磷酸化蛋白,由380个氨基酸组成,分子量为 62 kb。Fos的结构特点是由碱性氨基酸构成DNA结合区域,其附近有7个氨基酸的亮氨酸残基,称为亮氨酸拉链(LZ),它与并列的另一端的亮氨酸形成第一个螺旋,亮氨酸残基与含有该结构的其他蛋白并列形成二聚体,二聚体与靶基因的碱性激活因子-1(AP-1)位点结合,调节很多靶基因的表达[2]。并且c-fos 基因高度保守,例如小鼠、大鼠与人的Fos同源性分别为97%和94%。在这些种系中的Fos蛋白均存在能与DNA结合的基本区和亮氨酸拉链结构。人类c-fos基因由4个外显子和3个内含子组成,可转录形成mRNA,其编码380个氨基酸,是一分子量为55 kD的不稳定的核内磷酸化蛋白[3]是DNA的结合蛋白。 c-fos基因的功能是通过它所编码的核蛋白Fos实 现[4]。①Fos是真核细胞内转录调控因子,在信号传导过程中起重要作用[5]。各种细胞外刺激信号通过第二信使激活转录因子,诱导Fos蛋白表达,进而Fos蛋白与Jun等核蛋白形成异源性二聚体,从而影响靶基因表达[6],由于c-fos基因能将外界信号转变为基因表达,具有信号传递特征,因此被称为第三信使[7]。②Fos是c-fos基因表达的抑制剂[8]。Morgan等发现,海人藻酸(KA)诱导c-fos基因表达时程明显长于NMDA和戊四氮,这是因为KA本身可以加强蛋白、水解作用。减弱了Fos蛋白对c-fosmRNA抑制作用。③c-fos基因参与神经细胞生长、分化、保护等生理过程。例如,神经生长因子能诱导c-fos基因表达,促进细胞的生长和分化[9]。 2c-fos基因与学习记忆的关系 海马是脑内与学习记忆有关的重要结构和关键部位,各种刺激信息进入海马,使突触前膜释放递质谷氨酸,后者作用于突触后膜N-甲基-D-天门冬氨酸受体(NMDAR),使突触后神经元兴奋产生长时程增强效应(LTP),继而激活即刻早基因,Dra-gunow率先发现在清醒大鼠海马齿状回诱导LTP可导致IEGs表达增高,IEGs再激活靶基因进而合成各种相应的蛋白质,对各种刺激作出反应,这是突触可塑性亦即学习记忆的基础。这其中c-fos和c-jun的基因表达产物Fos和Jun结合的复合物,作用于AP-1调节点激活靶基因,从而较长时间地改变神经元的结构和功能,记忆的形成与IEGs启动了细胞级联反应(celluar cascade),最后引起突触重塑有关。有研究表明,记忆过程中海马结构内IEGs c-fos有不同时间间隔的表达规律,提示c-fos与获得后记忆过程(post-acquisition memory)的不同阶段有关[10]。 Tischmeyer[11]等报告大鼠在Y型迷宫实验后,海马c-fos mRNA出现早期、短暂性升高,训练刚结束时达到最高点,2 h后恢复到基础水平,因此认为诱导海马c-fos mRNA的表达是形成长期记忆的必要条件;Nikolaev[12]报 告,在给大鼠作一轮(50次)双向主动回避反应(AAR)训练后,海马和视皮质的c-fos增高,而经长期训练,使AAR达到很高水平时,却检测不到IEGS的表达。若在AAR训练的前8 d,以黑暗为条件刺激,第9天的训练以“黑暗+宽频噪音”为复合条件刺激,结果诱导了c-fos的表达,以顶枕叶皮质(视觉和听觉中枢)和小脑最为显著和稳定,而没有施加听觉条件刺激的大鼠脑内无c-fos的表达,由此显示c-fos的表达与新异反应的刺激有关;张玉秋[13]等采用避暗回避反应实验,对c-fos在大鼠背海马结构的表达进行了观察。结果表明,训练后15 min,大鼠背海马各区Fos样免疫阳性(Fos-LI)神经元数量开始增加,训练后1 h达峰值,记忆唤醒也可诱导大鼠背海马各区c-fos的表达,提示学习和记忆过程与背海马内c-fos的表