对血管内皮生长因子在肾脏疾病治疗中再认识.doc

对血管内皮生长因子在肾脏疾病治疗中再认识[摘要] 慢性肾脏病是一个纤维化过程不断进展的疾病,最终到达终末期肾病。各种脏器纤维化性疾病治疗的理想结果是纤维化的瘢痕组织有新的正常功能的组织和血管产生,从而全部或部分地恢复这个脏器的功能。治疗性血管再生成为医学界十分关注的课题,并在各个领域有较快进展。终末期肾脏病的治疗性血管再生由于再生血管加重蛋白漏出而未得到深入研究,但随着其他相关领域取得成果,如果终末期肾病血管再生采取基因转导手段,把握以VEGF为主要作用相关因子局部浓度变化,参考前人工作成果,有可能获得功能性再生血管,也有可能使损伤血管获得功能修复。因此,在目前相关领域工作基础上,对终末期肾病血管再生有必要给予再认识。 [关键词] 治疗性血管再生; 终末期肾病; VEGF [中图分类号] R692 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2010)03-14-02 各种脏器的衰竭很多情况是脏器的纤维化和瘢痕形成所致,治疗的理想结果是纤维化的瘢痕组织有新的正常功能的组织和血管产生,从而全部或部分地恢复这个脏器的功能。慢性肾脏病就是一个纤维化过程不断进展的疾病。血管内皮生长因子(VEGF)在治疗心肌梗死、脑梗死以及在皮肤病的治疗中取得了良好成绩[1],给患者和医生带来了惊喜和光明的前景。而在肾脏病领域,由于血管的再生使蛋白溢出增加,阶段性促进了疾病症状的加重,因而治疗性血管再生的研究没有大的进展。但深入考虑,任何事物均具有其两重性,关键是如何把握和运用,所以重新认识VEGF及治疗性血管再生在慢性肾脏病治疗中的作用,有可能为晚期肾脏病的治疗带来一线光明。 1 VEGF及其受体 VEGF是一种特异作用于血管内皮细胞的有丝分裂原[2],人的VEGF基因由8个外显子和7个内含子构成,其mRNA通过不同的剪切方式,编码为不同的VEGF亚型,包括VEGF121、VEGF165、VEGF189和VEGF206,其中VEGF121缺失外显子6,而VEGF165缺失外显子6和7[3,4]。该基因的表达受葡萄糖、各种细胞因子(TGF、PDGF、IGF-I、Ang-2、IL-1和IL-6)和外界因素的影响[5,6]。在VEGF众多异构体中,除VEGF121不能与肝素结合外,其余的VEGF都为肝素结合的糖蛋白,但它们与肝素结合能力有差异,分别为VEGF189VEGF165VEGF121。其中大多数VEGF189和VEGF206与细胞外基质和细胞表面相接触,VEGF121完全以游离状态存在,而VEGF165既能与细胞外基质结合又可以以游离形式存在[7,8]。VEGF家族成员执行着不同生物学功能,VEGF121在生理和病理条件下诱导内皮细胞增殖,促进血管生成;VEGF165表达于心脏和肾脏等器官,对其血管维持和生成发挥作用;VEGF189和VEGF206主要促进淋巴血管的发育。研究发现人体组织和肿瘤中主要以VEGF121和VEGF165为主[9]。 VEGF受体为酪氨酸激酶受体,分为VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3,除此外,VEGF还有两个辅助受体,分别为Neuropilin -1(NRP1)和 Neuropilin-2(NRP2)[3]。不同的VEGF可以与其不同受体相互作用,如 VEGF121既能与VEGFR-1和VEGFR-2结合,也可以与NRP1结合,但是VEGF165仅仅能与VEGFR-1结合发挥信号传递作用。而VEGF189和VEGF206的前体与VEGFR-3相作用,成熟后,却仅与VEGFR-2作用[10]。与此同时,VEGF与不同的受体结合表现出不同的生物学作用,如VEGF与其受体VEGFR-2结合可促进血管生长和通透性,但是与VEGFR-1作用却相反,现认为VEGFR-1可能作为诱骗受体,来抑制VEGFR-2的信号转导。VEGFR-3在淋巴血管发生过程中发挥作用[11]。 2 VEGF在临床中的研究与应用 VEGF已被广泛地应用于心脏和肌肉组织缺血、骨组织治疗性血管再生等领域[10,12,13],现也被应用于肾脏血管恢复方面的研究。Yukinari Masuda等[14]用GBM抗体诱导产生小鼠Ant-GBM肾炎模型,一段时间后,发现肾小球开始硬化,其毛细血管减少,单核巨噬细胞增多,炎症反应明显,同时内源性VEGF及其受体明显下降,细胞间黏附分子上调等症状。但是注射外源性的VEGF后,以上症状明显改善,硬化组织减小,毛细血管生成增加等。Yukinari Masuda等[15]以Ant-Thy -1.1抗体诱导产生小鼠肾炎模型,其也通过注射外源VEGF165,在注射后第9天,伴随着肾小球内皮细胞增加,毛细血管开始修复,肾功能也明显好转。 加拿大西奈山医院samu