新型口服多发性硬化病治疗药物芬戈莫特.docVIP

新型口服多发性硬化病治疗药物芬戈莫特摘 要 作为最新获准上市的一个多发性硬化病治疗药物，芬戈莫特不仅具有新型的作用机制――属1-磷酸鞘氨醇受体调节剂，且是迄今全球范围内获准治疗复发-缓解型多发性硬化病的第一个口服药物。Ⅲ期安慰剂对照临床试验证实，芬戈莫特治疗复发-缓解型多发性硬化病患者在降低复发风险、减少新或扩大了的损害数、延长至再次复发时间和延缓病残进展方面的疗效都显著优于安慰剂。与复发-缓解型多发性硬化病标准治疗药物β1a-干扰素进行直接比较的Ⅲ期临床研究还显示，芬戈莫特治疗降低复发率、延长至再次复发时间和减少新或扩大了的损害数的疗效也显著更优，而总副反应发生率却与β1a-干扰素相似。芬戈莫特为一日1次用药，用药时不需考虑进食及进食时间的影响，药物-药物和药物-食物相互作用潜力均很低。芬戈莫特口服治疗复发-缓解型多发性硬化病患者安全、有效，同时用药方案亦十分简便，日后极可能成为复发-缓解型多发性硬化病治疗的首选一线用药。 关键词芬戈莫特 β1a-干扰素 多发性硬化病 中图分类号：R971 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2011)06-0307-03 1客观需求 多发性硬化病是一种自身免疫、炎症和神经变性疾病，在全球影响到约230万人。多发性硬化病的发病机理虽未完全了解，但被认为与自身侵袭性淋巴细胞透过血脑屏障进入脑部、在脑部引发炎症并最终导致神经变性有关[1]。 多发性硬化病的临床病程并不一致，通常可分为复发-缓解型、原发性进展型、继发性进展型和进展-复发型这4种亚型，其中80%～85%的患者在开始发病时表现为复发-缓解型。对复发-缓解型多发性硬化病患者，现推荐的一线治疗药物是β1a-干扰素（interferon beta-1a）和醋酸格拉替雷（glatiramer acetate）。尽管β1a-干扰素和醋酸格拉替雷在治疗复发-缓解型多发性硬化病患者中显示能够有效降低复发率、延缓病残进展和减少疾病负担，但此两药都需注射用药。此外，β1a-干扰素治疗会致形成中和抗体，进而影响其长期用药的有效性。 2010年9月，俄罗斯联邦医疗保健和社会发展监督部及美国FDA相继批准了Novartis公司开发的芬戈莫特0.5 mg胶囊剂（fingolimod/Gilenya, 开发代号FTY 720），用于一日1次口服1粒治疗复发-缓解型多发性硬化病患者，以降低疾病复发率和延缓病残进展。芬戈莫特不仅具有新型的作用机制――属1-磷酸鞘氨醇（sphingosine 1-phosphate）受体调节剂，且是迄今全球范围内获准治疗复发-缓解型多发性硬化病的第一个口服药物。 2作用机制 芬戈莫特是一种化学结构与1-磷酸鞘氨醇类似的合成物质。1-磷酸鞘氨醇属天然溶血磷脂，能与体内的1-磷酸鞘氨醇受体相互作用，导致发生各种1-磷酸鞘氨醇相关的生理学过程。已知1-磷酸鞘氨醇受体有5种亚型，其中1～3型1-磷酸鞘氨醇受体广泛存在于免疫、心血管和中枢神经系统，激活平滑肌和内皮细胞上的这些受体能够调节血管内环境稳定性和渗透性；激活心房肌细胞上的1型1-磷酸鞘氨醇受体可以调节心搏率。4型1-磷酸鞘氨醇受体主要见于造血和淋巴组织；5型1-磷酸鞘氨醇受体主要表达在中枢神经系统的白质中。 芬戈莫特为前体药物，须在体内经鞘氨醇激酶作用形成芬戈莫特磷酸化物之后才能呈现生物学活性。芬戈莫特磷酸化物能与5种1-磷酸鞘氨醇受体中的4种亚型（1、2、4和5型）结合，其中与1型1-磷酸鞘氨醇受体的结合在芬戈莫特治疗多发性硬化病有效的作用机制中最为重要。1型1-磷酸鞘氨醇受体在T和B淋巴细胞表面呈高度表达状态，对调节淋巴细胞自淋巴组织外流起着至关重要的作用。芬戈莫特磷酸化物与1型1-磷酸鞘氨醇受体结合后能使该受体数量下降，进而将淋巴细胞“封闭”在淋巴组织中，减少其渗透进入中枢神经系统而引起炎症和神经损害[1]。芬戈莫特不会破坏淋巴细胞，故T和B淋巴细胞的许多免疫功能，包括激活、增殖和效应器功能均得以保留。存在于中枢神经系统中的1型1-磷酸鞘氨醇受体也显示具有调节神经发生和神经功能的生理效应，而芬戈莫特能够透过血脑屏障并在中枢神经系统的白质中蓄积，所以亦可能具有促使多发性硬化病患者神经细胞功能恢复与修复的能力。 3临床研究 芬戈莫特治疗复发-缓解型多发性硬化病患者的有效性已得到两项代号分别为FREEDOMS研究[2]和TRANSFORMS研究[3]的关键性Ⅲ期临床试验的确认（表1）。 3.1FREEDOMS研究 FREEDOMS研究是一项为期2年的随机、双盲、安慰剂对照试验，共入选了1 272例年龄在18～55岁间的复发-缓解型多发性硬化病患者，他们的《扩展性病残状态量表（Expanded Dis