新型类风湿性关节炎治疗药物托西珠单抗.docVIP

新型类风湿性关节炎治疗药物托西珠单抗中图分类号：R979.9　文献标识码：A　文章编号：1006―1533(2009)08-0358-03 2009年1月，欧盟委员会批准了由中外制药和Roche两公司共同开发的托西珠单抗(toeilizumab／RoActemra)，用于治疗成人中至重度活动性类风湿性关节炎。托西珠单抗属人源化单克隆抗体，具有新型作用模式，为白介素(IL)－6受体(IL6R)阻滞剂。本文就该药的作用原理、研究数据、临床地位和市场潜力作一简要介绍。 1　领域背景 类风湿性关节炎是一种慢性炎症性疾病，以关节疼痛、肿胀和进行性的损毁直至因此病残为特征。过去十几年中，已有多种生物学疾病缓解性抗风湿病药物(DMAtLD)相继获准上市。这些药物以类风湿性关节炎的基础免疫一炎症过程为作用靶的，临床证实能够延缓患者的关节损毁进程，故已极大改善了该疾病的治疗结果。不过，相当比例的患者对现有DMAR9治疗没有响应或不能达到持续的响应，从而提示临床对新的、更有效的类风湿性关节炎治疗药物仍存在着客观需求。 2　作用原理 类风湿性关节炎的疾病进程除涉及α－肿瘤坏死因子外，还与其它前炎症性细胞因子如IL―1和IL－6等直接相关。其中IL－6是一多效性细胞因子，在广泛生物学过程(包括调控免疫应答和炎症过程)中起着重要作用。 IL-6的信号传导是通过一种由配基结合的膜蛋白IL一6R(naiL-6R)和信号传导膜蛋白gp 130组成的受体系-统介导的。一种缺乏胞质域的可溶性IL 6R(sIL一6R)形态也能在与IL-6结合后再结合至gp 130，由此触发下游-信号传导事件。 一些证据已指出，IL－6与类风湿性关节炎的发病机理有关。例如，类风湿性关节炎患者滑膜中的IL－6表达提高，他们血清或滑液中的IL－6水平升高幅度亦与疾病严重程度间存在着对应关系。此外，小鼠研究显示，IL－6是胶原诱导性关节炎(CIA)发展所需物质，而给予抗IL－6R抗体则可以抑制CIA的进展。 托西珠单抗能够特异性地与SIL－6R和mIL－6R结合，从而抑制slL-6R和mIl－6R介导的IL－6的信号传导。托西珠单抗最早于2005年在日本获得批准，用于治疗一种罕见的淋巴增生性疾病(Castleman氏病，亦称巨大淋巴结增生病)。2008年，托西珠单抗又在日本获准治疗类风湿性关节炎和幼年特发性关节炎。 3　研究数据 托西珠单抗减轻类风湿性关节炎体征和症状的安全性和有效性已得到5项随机、双盲、对照临床试验(研究I～V)结果的确认。这些试验中的受试者均为符合美国风湿病学学会(ACR)诊断标准的成人活动性类风湿性关节炎患者，他们在进入研究前至少存在8处触痛和6处肿胀关节。研究的主要终点都是在24 wk时达到以ACR标准衡量的疾病活动性程度降低20％以上(ACR20)的患者比例。托西珠单抗在所有试验中的给药方案均为每4 wk静脉内注射1剂4 mg／kg或8 mg／kg。 研究I包括673例患者，他们在随机化前6个月内未使用标准小分子DMARD甲氨蝶呤(methotrexate)治疗，且既往没有因毒性或缺乏响应而中止过甲氨蝶呤治疗病史。该研究结果证实，托西珠单抗8 mg／kg的治疗作用显著优于每周1次注射甲氨蝶呤疗法：24 wk时，托西珠单抗和甲氨蝶呤两组中达到ACR 20响应的患者比例分别为70％和53％。 研究Ⅱ包括1 196例已对甲氨蝶呤疗法没有适当临床响应的患者，他们在继续使用稳定剂量甲氨蝶呤治疗的基础上，再分别接受托西珠单抗4 mg／kg或8 mg／kg、或安慰剂进行盲法治疗52 wk。该研究的共同主要终点是预防以放射图像学评价的关节损毁。研究结果显示，托西珠单抗此两剂量治疗均能较安慰剂显著抑制患者的关节结构损毁进展。 研究Ⅲ在623例已对甲氨蝶呤疗法没有适当临床响应的患者中比较了托西珠单抗4 mg／kg或8 mg／kg合用稳定剂量甲氨蝶呤治疗的疗效。研究Ⅳ以1120例已对现有疗法(如一种或多种DMAR9治疗)没有适当临床响应的患者为对象，评价了托西珠单抗8 mg／kg合用DMARD和单用DMARD(两组剂量稳定且相同)治疗的作用。研究V包括499例已对一种或多种α－肿瘤坏死因子阻滞剂治疗没有适当临床响应或不能耐受的患者，比较了托西珠单抗4mg／kg或8 mg／kg合用甲氨蝶呤和单用甲氨蝶呤(两组剂量稳定且相同)治疗的疗效。 所有上述研究均显示，与对照组相比，托西珠单抗8mg／kg治疗组在24 wk时的ACR 20、ACR 50和ACR 70响应率都显著更高，同时到获得响应时间也更迅速(早至2wk后)，且响应程度能随治疗期延长而持续提高。对研究I、Ⅲ、Ⅳ和V的开放性扩展期研究还确认，托西