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自体移植静脉病变机制探究进展文章编号：1009-5519（2007）22-3395-03 中图分类号：R6 文献标识码：A 血管旁路移植手术是临床上常用的治疗缺血性心肌病和缺血性周围血管疾病的方法。大隐静脉具有容易获取、来源丰富、长度足够和操作简便的优点，常用作重要的移植材料。但研究显示，冠状动脉旁路移植术后，大约10%的静脉桥在1月内闭塞，约20％在1年内闭塞，术后10年的病人大约只有50％的静脉桥仍保持通畅，移植静脉病变的高发生率严重影响了手术的远期疗效[1]。移植静脉病变由血栓形成期、内膜增生期、粥样硬化期三个相对独立而又相互关联的病理过程构成，现就自体移植静脉再狭窄病变的机理研究现状作一综述。 1 损伤与再狭窄 静脉取材可造成内皮细胞（EC）和中膜平滑肌细胞（SMC）损伤，导致血小板黏附、释放血栓素A2、二磷酸腺苷等，引起其它血小板激活并积聚，形成稳定的血小板血栓；同时，血管壁损伤减弱EC合成和分泌抗血栓物质的作用，进一步促进凝血。另外，受损的EC还产生血小板衍生生长因子（PDGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等大量SMC有丝分裂原，SMC也释放自身的有丝分裂原, 如PDGF、 IGF等促进残存的SMC从收缩型向合成型转化, 并向内皮移行增殖。 2 生长因子与再狭窄 PDGF、bFGF、转化生长因子-β(TGF-β)等多种生长因子与移植静脉再狭窄关系密切。（1）PDGF主要存在于血小板α颗粒中，损伤的EC、合成型SMC等也能释放大量的PDGF。血管损伤后，PDGF-AB和BB异构体由血小板释放，促进SMC移行；SMC则产生AA异构体，以自分泌形式刺激自身增殖。PDGF促使细胞从G0 期进入G1期，并能反式激活表皮生长因子而加强其作用；PDGF的3种异构体均能诱导SMC的早期生长基因如c-fos、c-myc、EGFR-1的表达，促进SMC的增殖[2]。（2）血管局部的bFGF主要由增生的SMC、成纤维细胞和EC合成、释放，经丝裂素活化蛋白激酶途径激活细胞外信号调节酶ERK1和ERK2，在核内促进c-myc、c-myb等早期基因的表达，影响细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶。bFGF促进SMC由G0期进入G1期，也促进细胞由G1期进入S期。另外，bFGF还促进成纤维细胞的生物活性、上调SMC间质胶原酶的表达，促进细胞外基质的形成、通过fos和myc基因介导，抑制SMC由合成型向收缩型转化，促进再狭窄的形成。（3）生理浓度TGF-β具有调节PDGF、bFGF、TNF和IL-1的作用，促进巨噬细胞的增殖和分化[3]。血管损伤修复早期聚集的血小板和炎症细胞释放TGF-β，进而趋化炎症因子，使单核细胞分泌FGF、TNF和ILs，促使SMC迁移、增殖和细胞外基质合成增加[4]。肾素血管紧张素系统中的AngⅡ与受体结合后，也导致TGF-β的大量表达，诱导SMC的迁移、增生和胶原纤维Ⅰ、Ⅲ的大量合成，导致内膜增生和管壁纤维化[5]。TGF-β促进SMC的迁移机制，与增强胶原酶、透明质酸酶及许多纤维蛋白酶的活性，引起细胞基底膜降解有关[6]。 3 纤溶系统与再狭窄 在血管损伤后再狭窄的过程中，纤溶酶原激活物/纤溶酶系统尤其是尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）及其受体具有非常重要的作用[7]。动物模型证实，血管损伤后SMC增殖的同时uPA的表达随之增加[8]，剔除uPA基因的鼠在血管受损后内膜增生的程度大为减轻，利用单克隆抗体对uPA进行抑制，也产生同样效应，同时新生内膜中的SMC细胞数量减少，因此，uPA的表达可能是血管损伤后生长因子引起平滑肌细胞增殖的重要步骤[9]。uPA可通过纤溶酶原激活系统释放并激活生长因子引起SMC的迁移、增殖效应或激活细胞内与细胞增殖有关的机制，引起c-fos和c-myc的转录，刺激SMC的生长。研究显示，外源性的uPA通过激活蛋白激酶CK2可引发人血管SMC的有丝分裂，CK2的抑制剂可以降低PDGF和bFGF的DNA合成，进而抑制SMC的增殖[7]。另外，uPA还具有非蛋白水解酶的作用，可刺激SMC的趋化，促进单核中性粒细胞的粘附，促进TNF和超氧阴离子的释放，促进MMPs的表达，所有这些都促成了SMC迁移、增殖，进而形成内膜增生。 4 血管紧张素Ⅱ、血管紧张素Ⅱ受体与再狭窄 血管紧张素Ⅱ不仅影响全身的血流动力学，而且调节细胞的增殖与凋亡，影响细胞生长及血管重构。（1）AngⅡ刺激EC生成ET-1， ET-1不仅引起血管收缩，还引起SMC增生、迁移，增加新生内膜、中膜比，促进再狭窄形成，其促SMC迁移增生的作用与原癌基因的激活和表达有关。（2）AngⅡ刺激EC的PAI mRNA的表达，血浆PAI-1活性增高可导致纤溶活性降低，引起纤维蛋白沉