调整肠道微生态平衡―脂肪性肝炎防治新靶点.docVIP

调整肠道微生态平衡―脂肪性肝炎防治新靶点文章编号：1009-5519（2007）03-0317-02 中图分类号：R5 文献标识码：A 脂肪性肝病（FLD）是遗传-环境-代谢应激相关性疾病，包括酒精性肝病（ALD）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）两大类。当前ALD的患病率居高不下，而NAFLD的发病率不断攀高且起病渐趋低龄化，并已成为发达国家和富裕地区第一大肝病，在我国亦有望成为慢性肝病的首要病因；并且，酒精性和非酒精性FLD可以与病毒性肝炎合并存在。更为严峻的是，NAFLD除了与ALD一样可导致肝病残疾和死亡外，还与2型糖尿病和动脉硬化性心脑血管病变密切相关。为此，FLD已成为当代肝病领域的新挑战，其对人类健康和社会发展构成严重威胁，而FLD的有效防治可望改善广大患者的预后。最新研究发现，肠道菌群紊乱及其相关肠源性内毒素血症在FLD发病中起重要作用，而重建和调整肠道微生态平衡则有助于延缓和阻止FLD的进展，减少肝硬化及其相关并发症的发生。 1 肝病与肠道微生态相互影响 胃肠道生态系统是人体最大的微生态系统，含有人体最大的贮菌库及内毒素池，而肝脏与胃肠道的解剖和功能关系密切，共同组成消化系统整体。大量临床研究显示许多肝病的发生和发展与人体微生态的变化密切相关，其中肠道微生态与肝脏不但在解剖结构上，而且在功能上都有着密切的联系。肠道是肝脏这个生化加工厂的初级原料库，肝脏则通过精细的生化反应，加工着来自肠道的包括肠道菌群产生的有益的及有毒的全部物质，并使之向有利人体健康的方向转化。在病理状态下，肝脏和肠道微生态之间常相互影响，或互为因果。 肝病状态下，尤其在肝硬化及重型肝炎时，患者消化道症状明显，如恶心、呕吐、胃纳明显下降，导致肠道菌群营养底物相对不足；胆汁分泌不足，肠道内胆盐缺乏；肝脏结构和功能改变，通过肝脏血液回流受阻导致胃肠道淤血、缺氧等，这些因素的存在均可引起肠道微生态失调。此外，在慢性肝病的漫长过程中，抗生素和制酸剂的应用、肠道缺血再灌注损伤、外科手术（特别是空回肠旁路手术、盲瓣综合征）等亦可对肠道微生态产生严重影响。而肠道微生态失衡可损伤肠道屏障功能，引起肠道细菌及其各种代谢产物大量移位进入肠外器官，除易引起感染及其相关并发症外，还可过度激活免疫系统特别是肝脏的库普弗细胞，通过异常免疫反应导致肝细胞炎症坏死加剧，从而形成恶性循环。临床上，肠道菌群的失调程度随肝功能的损害加重而加重，并随肝功能好转而出现一定程度的恢复。 2 肠道菌群紊乱参与FLD的发病 无论是肥胖、2型糖尿病还是酒精中毒所致肝病，均包括3个逐渐发展的病理阶段：单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝硬化。通常没有脂肪性肝炎就没有肝硬化，而没有肝硬化也就不易发生肝病残疾和死亡，尽管10年内至少有15%～25%的脂肪性肝炎患者并发肝硬化，其中30%～40%最终死于肝病，然而单纯性脂肪肝发生脂肪性肝炎的概率可能低至10%～20%。可见，脂肪性肝炎是单纯性脂肪肝发生肝硬化的重要中间环节。 与单纯性脂肪肝患者相比，酒精性和非酒精性脂肪性肝炎患者肠黏膜屏幕功能下降，伴肠道菌群紊乱（肠道双歧杆菌、类杆菌等专性厌氧菌显著减少，而肠杆菌科细菌、肠球菌、酵母菌等兼性厌氧菌显著增加）、小肠细菌过度生长及其相关肠源性内毒素血症的检出率显著增高，且小肠细菌过度生长与脂肪性肝炎的严重程度密切相关。FLD时肠道微生态失调、肠道革兰阴性杆菌过度生长繁殖、肠道定植抗力下降及肠道屏障功能受损是其肠道内毒素移位、血内毒素升高、内毒素血症形成的原因之一。而肠源性内毒素及由内毒素启动剌激肝脏库普弗细胞所产生的大量炎性细胞因子可引起肝细胞凋亡、坏死，加重肝脏原有的损伤，导致单纯性脂肪肝进展为脂肪性肝炎。 肝脏的库普弗细胞在清除包括来自肠道微生态的内毒素、细菌、真菌方面具有极其重要的作用。库普弗细胞功能发挥正常与否与肠道微生态有密切的关系。在脂肪肝时肝脏库普弗细胞激活，对内毒素的敏感性显著增强，微量内毒素血症对于脂肪堆积的肝脏可能就会构成致命性的打击。我们通过高脂饮食动物造模发现，小剂量的内毒素注射就可导致脂肪性肝炎大鼠发生急性肝功能衰竭。此外，肥胖症患者肠道细菌过度生长，可发酵肠道内未消化的食物产生酒精，这些内源性酒精亦可通过氧化应激导致脂肪沉积的肝细胞变性坏死。因此在治疗FLD时，为避免“二次打击”，需从肠道微生态的角度预防和治疗肠道毒性物质对肝脏的继发性损伤。 3 FLD的微生态防治 基于FLD患者常有不同程度的肠道微生态失调，后者又可通过多种方式加重肝脏原有损伤，两者之间互为因果可形成恶性循环，若不有效预防和治疗肝病及微生态失调，可导致严重的临床后果。肠道微生态改变既可以是急剧的变化（大量广谱抗生素和强烈制酸剂的应用、重型肝炎、肠