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制定与复核有关物质检查项技术要求探讨

化学药品质量标准中对制定和复核有关物质检查项的技术要求的探讨;一、固定相的选择和确定;选择不同填料的柱子进行比较(出峰时间、柱效、各杂质的分离情况)而定。当各情况无较大差异时,应选择较普遍使用的柱子(C8、C18);注意不同品牌柱子在耐用性方面的研究: ⑴特别当杂质峰与主峰的分离情况不十分完美时,应用不同品牌的柱子进行比较。 ⑵在确定敷料峰的相对保留时间时(用于定位扣除敷料峰的干扰),应以不同品牌的柱子进行比较。;⑶在确定特定杂质的相对保留时间时(自身对照法,以相对保留时间定位特定杂质,或将定位的杂质进行校正因子校正后,并对该杂质有特定的限度要求),应进行不同品牌的比较。;⑷确定有关物质出峰完毕的保留时间时,应进行不同品牌的柱子,对各杂质出峰时间的比较,以防制定检毕时间不妥,漏检杂质。 当不同品牌而引起以上各因素不固定时,应在标准中注明品牌。;二、流动相的选择与优化;①pH在标准值略微变化时对上述3个因素的影响是否明显,如明显应选择最佳pH值,并在标准中注明。 ②流动相比例在10%以内的变化的影响。 ③流速变化的影响;三、样品液浓度的选择;四、波长的选择;采用自身对照法还应对主要杂质的响应灵敏度进行比较性研究,利用在研发阶段可得到的主要杂质、测定其最低检出量、以及响应值,与主成分比较。响应因子之间最好在0.8~1.2之间,如果差异过大,可进行波长调整以减少差异,或将其以相对主峰的保留时间进行定位,加以校正因子的校正。;制剂的主要杂质是降解产物,波长的选择应考虑各降解物与主成分在此波长是否有吸收。考虑检出灵敏度。还应考虑如何避免辅料的吸收干扰,避开辅料存在吸收的波长。;方法专属性验证;②将样品用合适的方法进行降解(酸、碱、氧化、光照、加热)对降解样品进行三维图谱的扫描,降解杂质是否在此波长下有适当的吸收。各中间体、副产物的响应值与主成分的响应值的比较,是否在合适的范围内。;当各主要降解产物与中间体、副产物在该系统下能与主成分分离,能在该波长出峰,且检测灵敏度合适,说明该系统是基本可控的。 注意:①降解程度。 ②当降解产物、中间体、副产物吸收波长不同时的处理;制剂;1、辅料峰的定位(耐用性)。 2、证实在扣除辅料峰的记录时间段内无杂质峰(将主成分的原料药进行降解测定)。 3、利用辅料与主药的溶解性差异,将辅料峰降至最小的干扰,以便可忽略不计。;六、保留时间的确定;制剂要验证确保各降解物、辅料峰均在规定的保留时间倍数内出峰(进行不同品牌柱子的比较) 因某个主要杂质出峰过缓而使保留时间延长到5倍以上时,应考虑采用梯度洗脱,将记录时间缩短,保证杂质峰的峰型和检出灵敏度。;七、溶液的稳定性考察;如果不能在长时间内稳定,但在较短的时间(起码能在此时间内完成实验的全过程)是稳定的,应在标准上注明操作时间的限度。;八、分离度的考察;1有关物质检查项的标准复核中遇到的几个问题及处理方法: 1,照搬国外药典的检验方法 ①?? 色谱条件、一般杂质、特定杂质、特定杂质的相对保留时间和校正因子以及限度完全一致。 ②?? 色谱条件、一般杂质限度一致。 ③?? 色谱条件不一致、一般杂质、特定杂质限度完全一致。 ④?? 色谱条件一致,一般杂质、特定杂质不同或限度不一致。 ; 2,更改已有国标的方法 ①?? ??LC法改为HPLC法 ②?? 特定杂质的HPLC外标法改为HPLC自身对照法 ;3,复方制剂有关物质的检验方法 ①?? 只进行其中某一成分的杂质检查 ②?? 在一个色谱条件下按出峰时间段对两个成分的杂志分别进行自身对照法测定 ③?? 在一个色谱条件下对总杂质按其中一个成分的峰面积进行自身对照法测定 ④?? 在一个色谱条件下对总杂质按两个成分的平均峰面积进行自身对照法测定 ;4,异构体的检验方法 ①?? 用相应的异构体的对照品的外标法(或用相应的异构体的对照品定位采用归一化法) ②?? 用消旋体的对照品的外标法(或有相应的消旋体的对照品定位采用归一化法) ③?? 采用相对保留时间或以出峰次序定位的归一化法 ;5,对一个成分有两个色谱峰的检验方法及限度的确定的讨论 ;谢谢各位;化学药品室近两年开展的生物利用度 1.复方二甲双胍片 2.罗红霉素片 3.舍曲林片/胶囊 4.卡托普利片 5.克拉霉素胶囊 6.辛伐他汀片 7.霉酚酸酯胶囊 8.雷米普利片/胶囊 9.福辛普利片/胶囊 10.利培酮片 11.潘托拉唑肠溶胶囊 12奥美拉唑肠溶胶囊 13.阿奇霉素胶囊 14.布洛酚精氨酸颗粒 15.氟氯西林钠片 16.茚地那韦胶囊 17.地氯雷他定片 18.氟西汀片 19.劳拉西泮片 20.米格列醇片

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