气喘之呼吸道重模组化-cgmhorgtw.DOC

氣喘之呼吸道重模組化 林口長庚兒童醫院 兒童過敏氣喘風濕科 葉國偉醫師 在過去數十年來氣喘一直被認為是一種可逆性的呼吸道過度反應，也就是縱然發作時肺功能受影響但發作後其肺功能仍會恢復正常狀態。在1960年代，氣喘被認為只是呼吸道的收縮所造成的疾病，因此在使用的藥物上著重於支氣管擴張劑或茶鹼類的藥物。而在對氣喘的致病機轉有更多的了解後，發現其本質乃是一種發炎的反應，因此直到現今，吸入性的類固醇仍是目前治療的主流，主要是基本解決因呼吸道發炎而導致的氣喘臨床症狀。然而在哥本哈根的一項研究中發現有6.25%的氣喘病人在15年的長期追蹤後，其肺功能有明顯的逐漸下降的趨勢1。有些病人即使用長期的吸入性類固醇治療，其呼吸道仍呈現持續性的過度敏感表現。Osward et al.亦提出報告說明在兒童期便開始有反覆且持續性的氣喘症狀的病人，直到中年其肺功能仍未能恢復正常2。由這些報告顯示氣喘似乎有其不可逆的本質。因此氣喘應不只是呼吸道收縮或發炎而已，近幾年呼吸道重模組化的觀念也漸漸被提出討論，而且在造成氣喘的病理生理學上扮演著一定的角色，也是未來在治療氣喘上需注重的現象。 重模組化 所謂的重模組化是指在一破壞的過程後重新組織恢復原貌或者不完全回復原狀。在呼吸道則表現在發炎反應後或同時，基質(matrix)生成或破壞之間的一種動態平衡，也就是呼吸道組織正常的重建或是病理上的修補。在病理學上的變化上氣喘的呼吸道重模組化則表現出表皮細胞下層纖維化(subepithelial fibrosis)，杯狀細胞增殖( goblet cell metaplasia)，呼吸道平滑肌肥厚(smooth muscle hypertrophy)，肌纖維母細胞增生(myofibroblast hyperplasia)，結締組織沉積，血管增生等等。這些過程可能是各種過敏原或非過敏原的刺激後導致發炎反應繼而重模組化。然而也可能是刺激後同時引起發炎及重模組化的反應。兩者之間的因果關係仍不清楚。 重模組化與臨床相關 研究發現呼吸道管壁的厚度與氣喘嚴重程度及呼吸道阻塞程度呈正相關。重模組化於臨床上後可引起氣管壁增厚，而氣管壁增厚的表現亦見於各種不同嚴重程度的氣喘病人3。Chetta et al.發現在輕，中及重度的氣喘其氣管表皮細胞下的結締組織亦有不同程度的沉積4。利用高解析度電腦斷層(high-resolution computed tomography)的檢查在兒童氣喘也可發現有氣管壁增厚，肺氣腫及肺塌陷的現象，也間接證明兒童期氣喘亦有重模組化的表現5。也就是氣管的網狀基底膜(reticular basement membrane)與重模組化及臨床表現的確有關係。 重模組化的介質 整個重模組化的過程有許多介質的參與，各種介質彼此牽制的動態平衡造成最後的病理變化。然而畢竟是一新的觀念，因此仍未有一清楚而完整的機轉來解釋整個過程。另一困難在於氣管組織切片並不易得，以及在時間點的選擇上亦是需考量的因素。更遑論氣喘兒童的組織切片更是不易獲得。Transforming growth factor-β(TGF-β) 在氣喘重模組化TGF-β的表現也越明顯7。Epidermal growth factor(EGF) 也可刺激呼吸道平滑肌及表皮細胞增生，也可增加fibronectin的合成。對氣管壁的組織切片利用免疫組織化學染色可發現EGF及其接受體epidermal growth factor receptor (EGFR)在表皮細胞，基底膜，氣管線體細胞上有非常明顯的呈色表現，亦表示其對重模組化有一定程度的參與8。而EGFR亦可在氣喘病人因病而被破壞的表皮細胞及型態完整的表皮細胞上有明顯的表現，而表現的程度與基底膜下的結締組織的厚度有正相關9,10。在實驗室中利用人工方式將培養的單層表皮細胞破壞，可發現EGF加速細胞修復；而加入EGFR的抑制劑則抑制EGF的修補作用，此情況下TGF-β的數量也發現增加9。 另外matrix metalloproteinase (MMP)及matrix matalloproteinase inhibitor (TIMP)之間的動態平衡也是纖維化過程的重要因素。在重模組化的過程中MMP可以破壞基底膜及細胞外基質(extracellular matrix)，相反的，TIMP幾乎可以抑制所有MMP的活性。在氣喘急性發作時，病人的氣管沖洗液中可發現大量的MMP-911，同時在氣管組織切片中發現MMP也和表皮組織下的纖維化及FEV1下降有關12。MMP與TIMP之間的不平衡便會造成呼吸道結構的改變。另外也發現些氣喘病人血清中的MMP-9/TIMP的比值若低則對類固醇的反應不佳，也顯示氣管的纖維化是明顯的13。 Elastase