黄素单氧.ppt

药物的代谢 药剂教研室 Main Contents 第一节 概述 第二节 药物代谢酶和代谢部位 第三节 药物代谢反应的类型 第四节 影响药物代谢的因素 第一节 概述 药物代谢(Drug metabolism)是指药物在机体内的生物转化过程，其产物为代谢产物。 药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，可发生一系列化学反应，导致药物化学结构上的转变，这就是药物的代谢过程。 药物代谢的目的是增加药物极性；便于药物从肾脏排泄； 有些药物本身极性已经足够，则在体内不发生代谢，或仅发生部分代谢，以原形排出体外； 另有少量药物发生代谢后，极性反而降低。 药物代谢与药效 1. 代谢使药物失去活性（灭活）； 2. 代谢使药物活性降低； 3. 代谢使药物活性增强（活化）； 4. 代谢使药物药理作用激活（前体药物）； 5. 代谢产生毒性代谢物 药物从体内消除(elimination) 主要有两种方式: 即代谢(metabolism)和排泄(excretion)。 代谢是大部分药物从体内消除的主要方式。 第二节 药物代谢酶和代谢部位 一 药物代谢酶系统 药物代谢酶主要存在于细胞的滑面内质网、微粒体、胞液、溶酶体以及核膜和胞浆膜中。 （一）氧化酶及其组织分布 （一）细胞色素P－450酶 细胞色素P－450酶(cytochrome P450, CYP)，又称混合功能氧化酶和单加酶，在外源性化合物的生物转化中起着十分重要的作用。它与一氧化碳结合后吸收光谱主峰在450nm，故有此名称。 P450酶是由多种类型的P450酶所组成的一个大家族， 根据氨基酸的排序的雷同性，P450酶可以分为不同几个大类，每个大类又可以细分成几个小类。具有重要意义的主要是CYP1，CYP2，CYP3三个族。 在人体中重要的P450酶有CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5 研究结果表明，CYP酶系可能存在于所有生命机体内。在人体内，除肝脏外，肾、脑、肺、皮肤、肾上腺、胃肠等器官和组织均有CYP酶系存在。 （二）黄素单加氧酶（FMO） 黄素单加氧酶是一种微粒体酶,是重要的肝内药物和化学异物代谢酶,可催化含氮、硫、磷、硒和其他亲核杂原子的化合物和药物的氧化。 （三）单胺氧化酶（MAO） 是机体内参与胺类物质代谢的主要酶类，其代谢底物主要为单胺类物质。根据MAO的作用底物分布位置和选择性抑制剂的不同，可将其分为两类，MAO-A和MAO-B。 MAO-A主要以儿茶酚胺类和含有羟基的胺类物质为作用底物； MAO-B则主要代谢不含羟基的胺类物质。主要存在脑内 二、还原酶及其组织分布 还原反应主要针对药物结构中的羰基、羟基、硝基和偶氮基等功能团进行反应。还原反应主要有两种机制，一种是通过还原型黄素嘌呤二核苷酸，另一种是CYP酶参与的还原反应。 机体内大部分的酶系都可以催化还原反应，而且不同酶系的反应底物没有明确的界限。能进行还原反应的酶系包括乙醇脱氢酶，醛-酮还原酶，羰基还原酶，醌还原酶，CYP还原酶和一些消化道细菌产生的还原酶。分布在机体不同组织和器官中。 其中肝脏，肾、肺、胃肠及大脑等器官和组织表达较高 三、水解酶及其组织分布 水解反应主要是将含有酯键、酰胺键、和酰肼等结构的药物，通过代谢作用使其生成羧酸，或将杂环水解开环。 （一）环氧水解酶（EH） 可分为微粒体型EH（MEH）和可溶性EH（SHE）。MEH主要表达在肝脏、小肠、肾和肺。SHE除了胆管，肾小球，其他所有的组织和器官中均有表达。 （二）酯键水解酶 羧酸酯酶和胆碱酯酶是人体最重要的酯键水解酶系。羧酸酯酶在肝脏、肠道和肾中表达，胆碱酯酶在血中含量很高 四、转移酶及其分布 原形药物或I相反应生成的代谢产物结构中的极性基团（羟基、氨基、硝基、羧基等）和体内一些内源性物质发生结合生成各种结合物的过程称为结合反应。结合反应生成的代谢物常常没有活性，且极性较大而易于从体内排出。常见 葡萄糖醛酸转移酶; 甲基化转移酶 磺基（硫酸基）转移酶; N-乙酰化转移酶; 谷胱甘肽-S-转移酶 第三节 药物代谢反应的类型 药物的代谢反应大致可以分为 氧化(oxidation) 还原(reduction) 水解(hydrolysis) 结合(conjugation)四种类型 多类型反应 药物的代谢途径 代谢过程通常分为两个阶段： 第一阶段也叫Ⅰ相反应: 常见反应：氧化、羟基化、开环、还原或水解；在药物分子中增加羟基、氨基或羧基； 目的是增加药物极性；便于药物排泄； 第二阶段也叫Ⅱ相反应: 常见反应：结合反应； 上述加上的极性基团与葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸等结合， 目的是进一步增加药物极性；