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第五章 蛋白激酶、蛋白磷酸酶与信号转导 【目的要求】 　 1．掌握蛋白激酶的概念及其催化的蛋白质磷酸化反应；丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的主要种类及其激活剂；PKC的分类及其特点；酪氨酸蛋白激酶的概念、分类及其重要的结构域；受体酪氨酸蛋白激酶的概念；蛋白磷酸酶的概念及分类。 【目的要求】 　 2．熟悉受体酪氨酸蛋白激酶的分类；双重特异性蛋白激酶；蛋白激酶在信号转导中的作用；丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶的生物学作用；酪氨酸蛋白磷酸酶的分类及其在信号转导中的作用；双重特异性蛋白磷酸酶。 一、 蛋白激酶　 　　　蛋白磷酸化是多种信号转导途径中的重要环节，细胞内大部分重要的生命过程都涉及蛋白磷酸化。 　　　 　 　可逆的蛋白质磷酸化： 　　　 　 　蛋白激酶（protein kinase，PK）： 　　　是一类磷酸转移酶，其作用是将 ATP 的 ?- 磷酸基转移到底物特定的氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化， 发挥其生理生化功能。 　　　 　　 （一）蛋白激酶的结构 　　　共同的结构特征： 　保守的催化结构域/亚基 　调节结构域/亚基 　其他功能结构域　　　 　　 　 1.　催化结构域/亚基 　　催化核心含有12个高度保守的亚区。 　　功能： 　与蛋白质或多肽底物结合； 　与磷酸供体ATP/GTP结合； 　转移磷酸基到底物相应的氨基酸残基上。 　 　2.　调节结构域/亚基 　　　同源性较低。 　　　作用： 　　　调节酶的活性； 　　　靶向作用，与酶的亚细胞定位有关。 　 　　　　 　 （二）蛋白激酶的种类 　 　 　 真核细胞的蛋白激酶可分为五类： 　① 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 　② 酪氨酸蛋白激酶 　③ 组/赖/精氨酸蛋白激酶 　④ 半胱氨酸蛋白激酶 　⑤ 天冬氨酸/谷氨酸蛋白激酶　 　 1.　丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 　　丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（serine/　threonine protein kinase，S/T-PK）催化丝氨酸/苏氨酸的羟基磷酸化。 　 （1）蛋白激酶A（protein kinase A，PKA） 　　即cAMP依赖性蛋白激酶。 　　全酶存在胞浆，被cAMP激活后，催化亚基可① 调节代谢；②调节离子通道；③调节其他信号转导途径的蛋白；④ 进入细胞核调节基因表达。 　 （2）蛋白激酶C 　　　即Ca2＋和磷脂依赖的蛋白激酶，受 Ca2＋ 、DAG和PS激活。 　　　　 　 　　 　 PKC有11种亚型： 　A组－典型PKC (classical PKC，cPKC)：?、?Ⅰ、?Ⅱ和? 　　　活化需要Ca2＋ 、DAG和PS。　 　 　B组－新型PKC (new PKC，nPKC)：?、?、? (L) 、?、? 和 ?。 　　　活化不需要Ca2＋。 　C组－非典型PKC (atypical PKC，aPKC)：?和 ? /? 。 　　　活化不需要Ca2＋和DAG。　 　 　　 　 　 　 　　　各亚型均由一条肽链组成，分为四个保守区C1~C4和五个可变区V1~V5。 调节区： 　　　C1是膜结合区，与佛波酯、DAG和PS结合有关。 　　　C2是Ca2＋结合位点。 催化区： 　　　 C3是ATP结合位点。 　　　 C4是底物蛋白结合位点。 　 　　 　 PKC底物： 　参与信号转导的底物，如表皮生长因子受体、胰岛素受体、T细胞受体（TCR）、Ras、GTP酶活化蛋白等； 　参与代谢调控的底物，如膜上的通道和泵； 　调节基因表达的底物，如转录因子、翻译因子、S6K、Raf激酶等。 　 PKC分布： 　广泛分布于各组织的胞质，以Ca2＋依赖的形式从胞质中移位到细胞膜上，此过程称之为转位。PKC转位是其活化的标志。 　 佛波酯（TPA or PMA）是一种促癌剂，其结构与DAG相似，可持续活化PKC，促进细胞增殖。 　 　（3）钙/钙调素依赖性蛋白激酶（CaMK） 　　　包括肌球蛋白轻链激酶（myosin light chain kinase，MLCK）、磷酸化酶激酶、CaMKⅡ等。 　　　 　 　　　　 　 　　　　 　 　　　　 　 　　　　 　 　（4）CMGC组蛋白激酶 　脯氨酸依赖性激酶（proline depedent kinase，PDK） 　酪蛋白激酶Ⅱ（casein kinase Ⅱ ，CK Ⅱ ）家族　 　 　PDK： 　　　细胞周期素依赖性蛋白激酶（cyclin depedent kinase，CDK）家族 　　　丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）家族 　　　糖原合成酶激酶3（glycogen synthetase kinase 3，GSK3） 　　　CDK样激酶（CDK-like ki