我院关于推荐申报2015年山东科学技术奖励-山东医学科学院.doc

我院关于推荐申报2015年度山东省科学技术奖励项目的公示 （第 二 批 项 目 ） 根据山东省科技厅《关于2015年度山东省科学技术奖推荐工作的通知》的要求，现对我院拟推荐2015年度山东省科学技术进步奖的项目（第二批）予以公示： 项 目 一： 项目名称：p53功能性表达调节三阴性乳腺癌TKI耐药的应用研究 申报奖项：山东省科学技术进步奖 推荐单位：山东省医学科学院 完 成 人：于志勇 刘波 李同义 胡大卫 卓培英 王新昭 刘岩松 项目简介：乳腺癌是一种异质性疾病，依据免疫组织化学检测雌激素受体（Estrogen receptor，ER）、孕激素受体（Progesterone receptor，PR）、人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2 ，HER-2)及Ki-67表达水平不同将乳腺癌分为4种不同的分子亚型，包括Luminal A型、Luminal B型、HER2过表达型，三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer, TNBC）。 TNBC是乳腺癌的一种特殊分子亚型，其主要特点为ER、PR）及HER-2均阴性表达。这类乳腺癌具有自身独特的临床病理和分子生物学特征：通常发生于年轻患者，以侵袭性的临床表现为特征。TNBC没有内分泌和靶向HER-2的治疗机会，因此目前只能将化疗作为其主要的治疗手段。临床治疗效果差，易复发转移，内脏及脑转移率高， 是目前乳腺癌治疗领域的研究热点。 主要技术内容：临床病理资料分析研究 收集手术治疗初治的浸润性乳腺癌病例共264例。运用χ2检验比较乳腺癌不同分子亚型临床及病理特征的差异，运用Spearman相关分析比较p53与EGFR在不同分子亚型中表达的相关性。结果显示：浸润性乳腺癌p53与EGFR表达呈正相关。分层分析显示各分子亚型中只有TNBC中p53与EGFR表达呈正相关，其他各分子亚型中p53与EGFR表达无相关性。 体外实验研究 制备P53腺病毒（Ad-p53）。p53腺病毒转导MDA-MB-468细胞，使其表达野生型p53，进一步给予EGFR-TKI吉非替尼，观察细胞的增殖及凋亡能力及相关信号通路的变化。感染Ad-p53的MDA-MB-468细胞系对TKI敏感性显著增高，细胞克隆形成明显抑制，细胞凋亡明显增加，G2/M周期阻滞明显增加。Ad-p53联合吉非替尼可明显下调p-Akt蛋白表达，Ad-p53联合吉非替尼对ERK及p-ERK通路无明显影响。Ad-p53与吉非替尼联合均能够明显增加caspase-9 与cleaved caspase-3的活性，提示Ad-p53通过PI3K/Akt通路增加MDA-MB-468细胞系对TKI敏感性，并启动caspase级联反应促进细胞凋亡。 动物体内实验研究Ad-p53（1×1010VP/只）瘤内注射联合吉非替尼（100mg/kg/只）口服灌胃，d1-d5,共2周。结果显示：联合用药组肿瘤缩小更加明显。裸鼠体重治疗前后无显著差异。腺病毒载体介导的p53基因能够明显提高TKI对TNBC移植瘤治疗敏感性。 结论：1.p53基因突变与EGFR在TNBC过度表达，且二者表达呈明显的正相关。2.p53突变可能是三阴性乳腺癌对TKI耐药的重要因素。3.野生型p53基因可能通过下调PI3K/Akt通路活性增加MDA-MB-468细胞系对TKI的敏感性，并启动caspase级联反应促进细胞凋亡。4.修饰p53基因表达可以调节TNBC细胞对TKI的靶向耐药。 应用情况：相关研究成果已被济南军区总院、山东省千佛山医院、聊城市人民医院、淄博市中心医院及淄博市矿务局中心医院等多家医院应用于指导鉴别乳腺肿瘤高风险亚群和个体，及时发现转移复发高危人群并进行处理，为TNBC提供更好的个体化治疗方案，显著提高了TNBC的治疗有效率，取得了良好的社会效益和经济效益。在此研究基础上，通过进一步研究验证，发现改善TNBC对EGFR抑制剂耐药的可能性。 经济社会效益：本研究发表学术论文9篇, 6篇论文被SCI收录，总影响因子18.732，分别在国际有影响力杂志Cancer Research(IF:9.284), International journal of molecular(IF:2.339), Oncology Reports(IF:2.191)等期刊共计引用71次，3篇中文核心期刊被国内文献引用5次。相关研究成果发表大量的论文，被广泛引用，对该领域的研究推动作用，具有明显的社会效益。培养研究生7名，培养进修医师10余人，有助于提高我国的肿瘤防治水平。研究成果已被山东省千佛山医院、济南军区总医院、聊城市人民医院、淄博市中心医院及淄博市矿务局中心医院借鉴和应用，取得良好的社会效益和经济效益。