P22phox及PPAR-γ基因多态性及冠心病关系.docVIP

P22phox及PPAR-γ基因多态性及冠心病关系摘要 ： ［目的］ 探讨细胞色素b245（P22phox）C242T和过氧化体增殖物激活型受体-γ（PPAR-γ）C161T基因多态位点的基因型分布与冠心病危险性的关系。 ［方法］ 采用病例-对照研究，应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）方法分别检测P22phox和PPAR-γ基因型。 ［结果］ 总的研究人群中P22phox基因的C和T两种等位基因分布频率为92.72%和7.28%；携带CT+TT基因型的研究对象患冠心病的危险性降低（OR=0.45，95%CI：0.23～0.87）；在PPAR-γ基因中TT基因型者在冠心病组和对照组的分布分别为15.23% 和24.01%，两组比较差异有显著性（P0.05），TT基因型者在病例组和对照组的分布分别为15.23% 和24.01%，两者比较差异有显著性（P 2.4 PPAR-γ C161T与P22phoxC242T基因多态性在冠心病中的作用 分析结果见表4。当调整年龄、性别、吸烟和饮酒等因素后，与携带PPAR-γ CC和 P22phoxCC基因型者比较，携带PPAR-γ CT和P22phoxCT+TT基因型者其患冠心病的危险度降低（校正OR：0.24，95%CI：0.07～0.85，P0.05），提示P22phox基因型为CT+TT时能减轻PPAR-γ CT基因型的致冠心病作用。 3 讨论 PPAR-γ在血管内皮细胞和平滑肌细胞中表达［9～13］。一些体外实验证实激活PPAR-γ可通过提高纤溶酶原激活物抑制剂的表达、脂质聚集及泡沫细胞的形成，促进动脉粥样硬化形成［9］，而另一些研究证实PPAR-γ的激活能通过减少炎症因子的产生、降低血压、抑制血管平滑肌细胞增殖及保护血管内皮功能，从而防止动脉粥样硬化的形成［14～17］。PPAR-γ基因的变异会导致个体糖代谢或脂肪代谢的异常。有研究证实存在于PPAR-γ2中的Pro12Ala变异和Pro115Gln变异与肥胖和2型糖尿病有关［18～21］。而本实验研究的PPAR-γC161T多态性为PPAR-γ1、PPAR-γ2、和PPAR-γ3共有的变异，其对动脉粥样硬化的发生可能更有意义。 本研究显示，TT基因型者在病例组和对照组的分布分别为15.23% 和24.01%，对照组显著高于冠心病组；PPAR-γ C161T位点多态性与患冠心病的危险性有关，TT基因型者患冠心病的危险降低，与WANG等人的报道一致［22］。PPAR-γ C161T突变为同义突变。近年来随着对基因调控区翻译起始密码子附近区域内含子等翻译区突变的研究逐步深入，发现虽然非翻译区突变并不引起蛋白质氨基酸顺序的改变，但可通过影响蛋白质的翻译效率导致疾病的发生［23］。基因编码区内出现的同义突变可由于同一氨基酸对简并密码子的翻译效率不同，或转录水平的差异而导致表达量上的改变，当这种改变达到一定程度时便产生了疾病，PPAR-γC161T同义突变可能通过转录、转录后、翻译及翻译后等环节中的某些步骤而影响冠心病的发生。 同时，本研究还发现当P22phox基因型为CT+TT型时，能减轻PPAR-γ CT对冠心病的致病作用，而当P22phox为CC基因型时，这种效应不明显。PPAR-γ与P22phox基因型相互作用对冠心病的影响机制尚不清楚。PPAR基因为节俭基因的主控基因，它可调控多种基因的表达，促进脂肪分化，同时PPAR-γ在抗炎、癌症和细胞分化中也起着重要作用［24，25］。NADH和NADPH氧化酶是血管系统超氧化物的主要来源，在冠心病发生发展中起着重要作用［26，27］。细胞色素b245（P22phox）作为NADH和NADPH氧化酶的一个亚单位，在传递电子及产生超氧阴离子方面起着重要作用，并能调节血管增殖［28，29］。P22phox基因第242位核苷酸的C点突变为T，使氨基酸序列第72位组氨酸被酪氨酸取代，而组氨酸是血红蛋白的结合位点，与NADH和NADPH氧化酶功能密切相关［30］，本研究结果显示携带P22phox基因突变型者（CT+TT）患冠心病的危险性降低，但P22phox基因多态性对NADPH氧化酶功能的具体影响目前还不清楚，P22phox蛋白的血红素结合位点的突变可能会使ROS的产生减少，同时对血管增殖的调节功能可能也有影响。PPAR-γ与P22phox基因型可能在血管平滑肌细胞分化增殖及脂质氧化水平有相互作用，但其具体机制有待进一步研究。 本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文。 1