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脂联素及癌症关系探究进展李新建综述 关键词：脂联素；癌症；关系 文章编号:1006-3617(2007)01-0108-03 中图分类号:R151.2 文献标识码:A 现代研究已经发现，许多肿瘤的发生和发展与脂肪代谢异常有关。脂联素（adiponectin）是由脂肪细胞分泌的蛋白质，是参与脂肪代谢的细胞因子之一。1995年SCHERER等［1］首先发现脂联素以来，许多学者围绕脂联素和脂代谢以及胰岛素抵抗的关系开展了许多研究，并取得重大进展。本文就脂联素和癌症关系方面的研究做一综述。 1 脂联素与乳腺癌的发生和发展呈负相关 MIYOSHI 等的病例对照研究中，根据血清脂联素浓度将研究人群分为高水平组（10.6 μg/ml）、中等水平组（7.0~10.6 μg/ml）和低水平组（≤6.9 μg/ml）。在调整了各种经典的危险因素（家族史，初潮年龄，生育情况，BMI等）后，低水平组和中等水平组的妇女乳腺癌的危险性显著高于高水平组的妇女（OR=3.63，95%CI：1.61~8.91，P 2 cm）和高组织学等级（2+3）瘤块的发生频率也明显高于高水平组患者。提示血清脂联素减低和乳腺癌危险性增加相关联，可部分解释肥胖和乳腺癌危险性之间的关联［2］。另一项病例对照研究也发现，脂联素与绝经后妇女乳腺癌危险性有负相关，但在绝经前则没有关联性，且认为这种关联是独立的，不依赖于已知的其他乳腺癌危险因素［3］。这个结果差异与绝经前后乳腺癌的危险本身不一致有关。CHEN等研究发现，乳腺癌患者血清脂联素水平约是对照组的50%，而瘦素（Leptin）水平明显增高。瘦素/脂联素（L/A）比率也约是对照组的1倍。而临床组织学参数、雌激素受体、孕酮受体、原癌基因（HER2/neu）、淋巴结转移、肿瘤发展进程以及瘤块等级对血清脂联素和瘦素都没有影响，但L/A比率则与瘤快体积显示出明显的正相关（P=0.036），提示L/A比率增大将说明有侵犯性乳腺癌的存在［4］。上述流行病学研究显示脂联素的降低关系到乳腺癌的发生和发展。 实验研究也发现，脂联素在生理浓度范围内能明显抑制人类乳腺癌细胞（MAD-MB-231细胞）的增殖，延长脂联素处理时间可引起MAD-MB-231细胞生长停止，甚至凋亡。这个结果首次显示了脂联素直接对癌症细胞生长的控制，为血浆脂联素水平下降可能是乳腺癌危险因素的理论提供了依据［5］。DIEUDONNE等也验证了脂联素对人类乳腺癌MCF-7细胞生长的影响，通过RT-PCR分析发现MCF-7细胞能表达脂联素2个受体（AdipoR1和AdipoR2）的mRNA，同时还发现另外两种人类乳腺癌细胞株（MAD-BM-31和T47-D）也能表达2个脂联素受体的mRNA。另一个发现是MCF-7细胞体外暴露于重组人的脂联素（25 ng/ml）后快速诱导被磷酸化的AMP激酶增加，2 min达到活化作用最大，30 min后开始下降；而p42/p44MAP激酶的磷酸化则在2 min后随时间而下降，30 min后则减低了50%。提示MCF-7细胞通过对AMP激酶活化作用和p42/p44MAP激酶灭活作用对脂联素做出反应。研究还发现，体外各种脂联素实验浓度（25~250 ng/ml）可减少DNA合成率40%，同时还可减少转录因子c-myc和周期蛋白D1的表达，在25 ng/ml时，可分别减少c-myc表达50%，周期蛋白D1表达30%；在250 ng/ml下可诱导MCF-7细胞凋亡39%。说明脂联素的抗增殖效应包括细胞凋亡作用的激活和细胞分裂周期的抑制作用，提示脂联素在体内对乳腺上皮细胞起着旁分泌或内分泌生长抑制剂的作用［6］。上述实验研究为脂联素抵抗乳腺肿瘤提供了部分证据。 在小鼠肿瘤模型中，脂联素可明显抑制早期肿瘤生长，这种削弱肿瘤生长的作用是与新血管生成减少有关，而新血管生成减少可引起肿瘤细胞凋亡作用明显增加。有研究提供了以下依据，首先发现脂联素对牛毛细血管内皮（BCE）细胞的增值有剂量-抑制效应关系，脂联素的IC50为250 ng/ml。其二是定量分析显示，脂联素可减少血管形成面积94%。其三是与脂联素一起孵育，可诱导BCE细胞凋亡比率增加，且随着孵育时间的延长更加明显，到第48小时，有20%的细胞显示出明显的凋亡信号，同时还发现这种凋亡与凋亡酶（caspases）的活化有关。研究提示内皮细胞凋亡作用的被诱导可作为脂联素诱导血管生成抑制作用的唯一机制。脂联素作为一种直接内生性血管生成抑制剂，可能在为治疗依赖血管生成疾病中提供思路［7］。在脂肪细胞因子中，血管内皮生长因子、肝细胞生长因子、瘦素、肿瘤坏死因子-α、肝磷脂结合表皮生长因子样生长因子、白介素-6等都是促进血管生成的，而只有脂联素是起抑制作用的。血管生成作用