去势骨质疏松的发病机制进展邵泓达综述汤光宇审校同济大学附属.DOC

去势骨质疏松的发病机制进展 同济大学附属第十人民医院放射科，上海，200072 摘要： 绝经后骨质疏松使全球妇女的健康受到影响，主要原因是雌激素缺乏引起的。骨质疏松症降低了患者的骨质密度、改变了骨小梁的结构，使破骨细胞数量大大增加，成骨细胞数量大大减少，增加了骨折的风险；同时，骨质疏松症增加了骨髓脂肪细胞的数量、减少了骨髓造血组织的体积，改变了骨髓免疫细胞的成分，使患者发生贫血等[1-5]。去势又称卵巢切除术是骨质疏松研究经典的动物模型处理方法[6]，本文拟就去势对成骨细胞、脂肪细胞和破骨细胞的影响做一回顾性综述。 关键词：骨质疏松，去势，间充质干细胞卵，细胞因子 概述： 骨骼在一生中不断进行更新与改造，即骨重建过程。骨重建过程是旧骨的吸收和新骨形成的复杂过程。主要有两种细胞在发生作用：一种是通过分解代谢促进骨质吸收的破骨细胞；一种是通过合成代谢促进骨形成的成骨细胞。正常骨重建过程有赖于这两种细胞作用的平衡。任何一种可以改变破骨细胞活性和成骨细胞分泌能力的因素均可对骨重建产生深刻的影响[3]。新生儿的骨髓内并没有脂肪，但是随着年龄的增大髓内出现脂肪并且脂肪的数量、体积都会增加。当年龄超过30岁，股骨髓腔内被大量的脂肪组织充填。尤其是处于高龄、骨质疏松症、OVX、糖尿病、糖皮质激素治疗等情况下骨髓脂肪增加的状况更加明显[7, 8]。 OVX就是切除动物分泌雌激素的卵巢使其丧失功能的一种手术方式。大量研究表明大鼠OVX后由于雌激素的缺乏，出现骨体积分数(BVF)减小及骨小梁丢失，并伴随着成骨细胞、造血细胞的减少，脂肪细胞、破骨细胞的增加，随着时间的推移这些现象越来越显著[2, 9-14]。本文拟就OVX对骨髓内成骨细胞、脂肪细胞、破骨细胞的影响及可能机制予以综述。 1. 直接调节机制 1988年Komm和Erikson在蛋白水平和mRNA水平上证明了成骨细胞中存在雌激素受体（Estrogen receptor, ER）[15]。1991年Oursler等从人巨噬细胞得到的破骨细胞上发现了雌激素受体，并同时证明雌激素与破骨细胞上的雌激素受体结合有抑制骨吸收的作用[16]。此外，雌激素和ER结合可以影响细胞周期从而诱导破骨细胞的凋亡，抑制破骨细胞前体形成细胞的募集和分化，抑制破骨细胞的活性；促进成骨细胞的增殖、分化及其基质金属蛋白的合成[17]。雌激素还可通过强抗氧化作用防止骨量丢失，谷胱甘肽和硫氧还原蛋白是主要的抗氧化巯基化合物，其水平主要是通过谷胱甘肽酶和硫氧还原蛋白酶维持。可见，一方面 OVX可以直接阻断了调节破骨细胞的骨吸收和成骨细胞形成的受体途径。另一方面，OVX引起谷胱甘肽酶和硫氧还原酶水平迅速下降，从而引起成骨细胞数量减少及破骨细胞数量的增加。 2. 旁分泌机制 1）、PPARγ途径 间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）是干细胞家族的重要成员，具有高度的自我更新能力及多向分化潜能，它可以分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、肌细胞等。骨髓成骨细胞和脂肪细胞都由MSC分化而来，并且分化过程受到大量因子及多种细胞内信号调控(图1)。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptorγ，PPARγ）是一类由配体激活的核转录因子,为核受体家族的一员，已被确立为是一种促进MSC向脂肪细胞分化的主要诱导剂[7]。在脂肪细胞分化及成熟的过程中，PPAR-γ在许多基因转录激活前即在前脂肪细胞上低度表达并介导其分化。Jones等发现PPARγ基因敲除的小鼠脂肪细胞停止生长，对照组（PPARγ基因敲除+高脂肪餐）机体骨髓也未发现脂肪组织产生[18]。CCAAT/ 增强结合蛋白家族的分子（C/EBPα，β，δ和PPARγ）可以调控MSCs向脂肪细胞的分化。C/EBPβ和 C/EBPδ能诱导 C/EBPα和 PPARγ的表达，而c／EBP与PPARγ启动子上的相应位点结合，可激活PPARγ基因转录而促进脂肪细胞分化；通过C／EBPs转录子的胞外信号调节激酶(ERK)／糖原合成酶激酶3(GSK3)位点磷酸化也可刺激PPARγ天然配体的生成而促进其表达，从而与丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的协同作用维持成熟脂肪细胞表型[7, 19]。此外，转录因子E2Fs家族在细胞分裂过程中也调节PPARγ的表达，其中，E2F1在细胞克隆扩增时对PPARγ的表达有促进作用[20]。Bo等发现去卵巢组与假手术组相比，骨髓PPARγ蛋白表达量显著增高（P0.01）[21]。可见OVX促进了骨髓脂肪细胞分化与成熟，并阻止MSCs向成骨细胞的分化。，具体机制国内外各家说法不一，有待进一步研究。 2）、Wnt途径 Wnt信号通路是一个复杂的蛋白质作用网络，经典Wnt