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化学药品 　资料项目编号：3.1-20 盐酸帕洛诺司琼申报临床技术资料 长期毒性试验资料及文献资料 ×××制药股份有限公司 目 录 20-1摘要 20-2大鼠静脉注射帕洛诺司琼 1个月的毒性研究 20-3Juvenile 大鼠28天皮下注射盐酸帕洛诺司琼的毒性研究 20-4 Juvenile 大鼠28天皮下注射盐酸帕洛诺司琼的毒性研究 20-5大鼠口服帕洛诺司琼 1个月的毒性研究 20-6大鼠26周静脉注射4周恢复期的慢性毒性研究 20-7Beagle犬静脉注射帕洛诺司琼 1个月毒性研究 20-8Juvenile犬静脉注射盐酸帕洛诺司琼28天的毒性研究 20-9犬口服帕洛诺司琼1个月的亚急性毒性研究 20-10犬口服帕洛诺司琼3个月的毒性研究 20-11 犬静脉注射40周伴4周恢复期的慢性毒性研究 20-12结论 20-13讨论 20-14参考文献 20-1摘要 大鼠1个月静脉注射帕洛诺司琼1、3或10mg/kg，10 mg/kg组大鼠在给药后立即发出短暂叫声，3和10 mg/kg组雌性大鼠肾上腺重量分别增加10和13%，但脏器系数没有差异，肾上腺检查没有相关的肉眼或显微异常。3mg/kg为该研究中最高无毒剂量。 在28天的皮下给药毒性研究中，给予新生Juvenile大鼠帕洛诺司琼0、5、15和25mg/kg/天。与对照组相比，15和25mg/kg/天组雄性和雌性大鼠在产后21天缺乏瞳孔反射的动物数增加。15和25 mg/kg/天组的雄性和雌性大鼠，注射部位的病理组织学变化包括硬结、出血、棘层肥厚视盘炎髓外造血红细胞比容生精上皮空中翻正惊愕反射空中翻正惊愕反射盆腔肾盆腔肾棘层肥厚视盘炎 0 5 15 25 0 5 15 25 皮肤+皮下组织 N= -出血 -皮炎 - 蜂窝织炎 10 0 0 0 2 0 2 0 1 0 1 0 9 1 2 1 5 0 0 0 1 0 1 0 2 1 2 1 9 0 1 0 左肩 N= -硬化 -出血 -棘层肥厚 右肩 N= -硬化 -出血 -皮炎 - 蜂窝织炎 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 6 0 2 4 4 9 4 5 7 7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 8 0 0 6 7 9 7 4 9 9 右臀 N= -硬化 -出血 -棘层肥厚 左臀 N= -硬化 -出血 -棘层肥厚 眼神经 N= 神经病变 10 1 0 0 0 0 9 4 5 0 0 0 0 0 9 2 肾视盘炎 20-3-4-7毒代动力学：结果见表4。雄性和雌性大鼠血浆帕洛诺司琼AUC值在第1天和28天随着剂量的增加而增加，但观察到的增加大于剂量比例。帕洛诺司琼血浆AUC值在第1天和28天相似，血浆AUC值看起来没有性别相关差异。因为第1天给药可利用的样本有限，未测定帕洛诺司琼在低和高剂量组雄性大鼠的AUC值，在任何剂量水平均未对RS-17825-007的毒代动力学进行分析。28天时在低、中剂量组检测到代谢物RS-17825-007浓度很低， 毒代动力学只能外推进行分析。  表4 大鼠皮下给予帕洛诺司琼的血浆药代动力学参数 剂量（mg/kg） 第1天 第28天 AUC(0.5-4hr) (ng.hr/ml) Cmax(ng/ml) Tmax(hr) AUC(0.5-4hr) (ng.hr/ml) Cmax(ng/ml) Tmax(hr) 雄性 雌性 雄性 雌性 雄性 雌性 雄性 雌性 雄性 雌性 雄性 雌性 5 NC 256.40 266.36 138.63 0.5 0.5 152.28 140.15 247.07 196.63 0.5 0.5 15 1357.68 558.71 1393.40 776.50 0.5 0.5 655.68 700.90 646.76 752.10 0.5 0.5 25 NC 1584.53 1297.56 1141.50 0.5 0.5 1701.29 1913.12 1432.59 1179.44 0.5 0.5 NC=未计算。 20-3-5试验结论：在28天的皮下给药毒性研究中，给予新生Juvenile大鼠帕洛诺司琼0、5、15和25mg/kg/天。溶剂或药物溶液在产后第4天开始通过皮下途径连续给予31天。临床给药途径为静脉注射，但是，该研究中选择皮下注射给予幼小动物。最后一次给药后处死大鼠（例如后代）进行尸检。未作任何处理的亲体雌性大鼠在后代断奶后处死。没有药物引起的相关死亡。与对照组相比，15和25mg/kg/天组雄性和雌性大鼠在产后21天缺乏瞳孔反射的动物数增加。15和25 mg/kg/天组的雄性和雌性大鼠，注射部位的病