替比夫定强效抗乙肝.docVIP

替比夫定强效抗乙肝，莫要高估不良反应 中华肝脏病杂志 2013-11-29 作者 南方医科大学南方医院感染内科等 张婧 黄坤 尹军花等 我国2005年《慢性乙型病毒性肝炎防治指南》推荐慢性乙型病毒性肝炎(CHB)患者应用干扰素或核苷类抗病毒药物治疗，GLOBE研究结果表明替比夫定作为一种新型有效的核苷类抗病毒药物，用于治疗CHB，无论对HBeAg阳性或阴性的患者，都有较好的病毒学应答和生物化学应答并有可靠的安全性，但服药过程中容易发生肌酸激酶(creatine kinase，CK)升高甚至出现药物相关性肌病。本研究通过回顾性观察替比夫定长期治疗的CHB患者，评价其疗效并分析治疗过程中CK的变化趋势及其影响因素。 研究方法 本项回顾性研究共纳入2007年8月至2010年9月期间我院连续服用替比夫定(600 mg，每天1次)超过180 d的CHB患者，每3～6个月随访1次。定量检测替比夫定治疗期间血清HBV DNA水平、HBeAg、抗-HBe、血清ALT、CK等。记录患者治疗前、后及治疗中各项指标变化及用药期间是否出现肌肉酸痛、肌炎等不良反应。病毒学应答定义为HBV DNA载量低于1000拷贝/ml；HBeAg清除定义为HBeAg 1.0 S/CO。 研究结果 1．患者疗程中CK的变化特征：共有175例患者符合条件纳入研究，入选病例治疗前基线情况见表1。基线CK水平为(0.69±0.37)×ULN，5例患者(2.9%)在服用替比夫定前已经存在CK水平升高(CKULN)。在整个治疗过程中CK变化幅度不等，为(0.32～12.43)×ULN，共有79.6% (125／167)的患者出现CK升高。 治疗9个月时CK升高的患者比例为63.7%，高于基线时的13.9%，P=0.000，差异有统计学意义（图1）。 CK总体水平在9个月前逐渐上升。70.8%的患者CK水平达到峰值的时间集中在治疗后6～12个月，即在维持替比夫定治疗的情况下达到峰值，之后呈缓慢下降趋势，差异有统计学意义（图2）。 CK峰值在不同性别组间有差别，男性组高于女性组，差异有统计学意义。但在诊断为代偿期慢性乙型肝炎组和代偿期肝硬化组的CK峰值，基线时HBV DNA阴性组和阳性组的CK峰值，HBeAg阴性组和阳性组的CK峰值，年龄大于45岁组和小于45岁组的CK峰值比较，P值均0.05，差异均无统计学意义。 2．患者CK水平变化与治疗方案更改：在整个随访过程中，替比夫定联用阿德福韦酯的患者共有37例(21.1%)，单用替比夫定组CK的峰值与联用阿德福韦酯组的比较，差异均无统计学意义。 共有46例患者中途换药，其中58.7%的患者在替比夫定治疗后9～12个月换药，23例(50%)换为拉米夫定加阿德福韦酯，10例(21.7%)换为单用阿德福韦酯，9例(19.7%)换为单用恩替卡韦，各有2例(4.3%)换为单用拉米夫定或恩替卡韦加阿德福韦酯。75%的患者换药前CK水平高于其ULN，对比停用替比夫定更改治疗方案前，替比夫定停药3个月后CK水平显著下降，差异有统计学意义（图3）。 整个研究过程中，无严重不良反应及病死病例，5例(2.86%)患者出现肌肉酸痛症状，其CK峰值范围为(1.48～4.67)×ULN，停药后症状均消失。 3．患者CK水平升高与治疗应答：将CK高峰值分为3个级别：1级为正常值范围内，2级为(1～5)×ULN，3级为5×ULN。随访结束后1、2和3级患者的HBeAg累计转阴率分别为33.4%、47.4%、23.8%；HBV DNA累计病毒学应答率分别为100%、92.5%、81.8%，3级间比较，P值均0.05，差异均无统计学意义。 讨论 很多药物如克拉夫定等核苷类及他汀类药物在临床治疗过程中都会引起CK升高，可能与药物造成的患者线粒体结构和功能异常有关。CHB患者治疗过程中使用替比夫定较拉米夫定更容易引起CK升高，可导致肌炎、横纹肌溶解等不良反应。 我们关注CK升高的相关因素，发现CK峰值与用药前诊断，基线HBV DNA水平、HBeAg血清学状态、治疗应答、是否连用阿德福韦酯及患者年龄无相关性。但CK峰值在不同性别组有差异，男性组高于女性组，这与已有的研究结果一致。但也不能排除男性运动量大、工作或运动强度大造成的CK一过性升高对结果造成一定的影响。 CK达到峰值的时间集中在6～12个月，与更改治疗方案时间基本对应，推测CK升高可能是导致更改治疗方案的主要因素之一。而停用替比夫定之后的3个月后升高的CK水平就有明显的下降，表明替比夫定引起的CK升高是可逆的。 替比夫定的用药过程中虽然有发生横纹肌溶解的风险，且国内已有相关个案的报道。但根据其他研究结果，CK升高水平和发生横纹肌溶解或替比夫定相关的肌肉不良反应无相关性。在整个治疗过程中，5例患者出