缺血再灌注损伤病理生理学.ppt

;患者：男，58岁，上午8时，起床后感到胸闷，30min后突感 心胸前区剧烈绞痛，9时入急诊病房。 体查：血压75/50mmHg，意识淡漠，心率65次/min，律齐。 心电图示Ⅲ度房室传导阻滞。 冠状动脉造影：右冠状动脉上段85%狭窄，中段78%狭窄。 入院治疗：立即给予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等进 行扩冠治疗。上午10时静脉点滴尿激酶。10.30分患者 出现阵发性心室颤动（室颤），立即给予除颤，到下 午13时反复发生室性心动过速、室颤，共计6次。到下 午16时，经给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素后心 律转为窦性，血压平稳，意识清楚。;本章内容;第一节 概 述;概 念;1955年，Sewell结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，恢复血流，动物室颤而死亡。;1966年，Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念，证实再灌注会引起心肌超微结构不可逆坏死，包括爆发性水肿、组织结构崩解、收缩带形成和线粒体内磷酸钙颗粒形成;1967年，Bulkley和Hutchins发现冠脉搭桥血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死 1968年，Ames率先报道脑缺血-再灌注损伤;以后陆续有其它器官缺血-再灌注损伤报道： 1972年,Flore研究肾缺血-再灌注损伤 1978年,Modry报道了肺再灌注综合征 1981年，Greenberg等证实猫小肠缺血3小时后再灌注时，粘膜损伤更严重 以上说明再灌注损伤几乎可在每一种组织器官发生;第二节 缺血-再灌注损伤发生的 原因和条件;缺血-再灌注损伤原因;冠脉搭桥 (CABG) ;PTCA ;过长——坏死;大鼠在体缺血-再灌注; 容易形成侧支循环者，不易发生再灌注损伤。; 对氧需求高者，容易发生再灌注损伤，如心、脑等。;缺血-再灌注损伤的现象;钙反常(calcium paradox): 以无钙溶液 灌流离体大鼠心脏2min后再以含钙溶液 灌注时，心肌电信号异常、心脏功能、 代谢和形态结构发生异常变化，这种 现象称为钙反常。;氧反常(oxygen paradox):预先用低 氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下 培养细胞一定时间后，再恢复正常氧 供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢 复，反而更趋严重，称为氧反常。;pH反常(pH paradox):再灌注时 迅速纠正缺血组织的酸中毒， 反而加重细胞损伤，称为pH反常。 ;pH反常(pH paradox);第三节 缺血－再灌注损伤的发生机制;;1. 氧自由基 (oxygen free radical，OFR) ;1. 氧自由基;Haber-Weiss反应 (without Fe3+);Fenton型 Haber-Weiss反应;2. 脂性自由基(lipid free radical) ;3. 氮中心自由基：NO、ONOO-; 活性氧（reactive oxygen species, ROS）指化学性质活泼的含氧代谢物。 ;单线态氧 ( 1O2 );单线态氧：是一种激发态氧，其氧分子两个外层电子轨道中的电子发生反向自旋改变，使外层轨道两个电子自旋方向相反，氧分子的反应能力大大增加。这种氧分子在紫外光谱中呈现一种单线，故称单线态氧。;(二)活性氧的清除;维生素E 维生素A; 活性氧（reactive oxygen species, ROS）指化学性质活泼的含氧代谢物。 ;（三）自由基生成增多的机制;ATP;(+);;缺氧; e-+H+;缺血,缺氧;;(1) 破坏膜的正常结构;脂肪酸氧化;(2) 间接抑制膜蛋白功能;(3) 促进自由基及其它生物活性物质生成; 蛋白质变性 蛋白质(酶)交联;蛋白质断裂;3.核酸及染色体破坏;第三节 缺血－再灌注损伤的发生机制;;二、细胞钙超载引起再灌注损伤 ;钙反常(calcium paradox): 1966年 Zimmerman和Hulsmann发现用无钙的 “生理盐水溶液” 灌流大鼠离体心脏， 短时间内即发生肌膜损伤，随后恢复 正常含钙的生理溶液，心脏发生更为 严重的结构和功能改变。;1、Na+-Ca2+交换异常 （1）细胞内高Na+对Na+-Ca2+交换蛋白的直接激活 （2）细胞内高H+对Na+-Ca2+交换蛋白的间接激活 （3）蛋白激酶C（PKC）活化对Na+-Ca2+交换蛋白的 间接激活 2、生物膜损伤 （1）细胞膜损伤 （2）肌浆网膜损伤 （3）线粒体膜损伤;2.肌浆网膜损伤;缺血;⑶ PKC活化对Na+-Ca2+交换蛋白的间接激活;(+);(二)细胞内钙超载引起缺血－再灌注损伤的机制;3