有机药物化学结构改造.docVIP

有机药物的化学结构修饰 为提高药物的治疗效果，降低毒副作用，适应制剂要求，方便应用，可将药物化学结构进行修饰。修饰方法根据药物结构而定，近年来发展很快。保持药物的基本结构，仅在某些功能基上作一定的化学结构改变，称为化学结构修饰。药物经化学修饰得到的化合物，在人体内又转化为原来的药物而发挥药效时，称原来的药物为母体药物(Parent Drug)，修饰后的化合物为药物前体(Prodrug)，亦称前体药物，简称前药。 第一节：有机药物化学结构修饰的目的药物化学结构修饰的目的在于：改善药物的转运与代谢过程，提高生物利用度；改善药物理化性质和不良嗅味；有利于药物与受体或酶的相互作用，引起相应的生物化学和生物物理的转变。化学结构修饰的中心问题是：选择恰当的结构改变，使在生理条件下，能释放母体药物，并根据机体组织有酶、受体、pH等条件的差异，使母体药物释放有差异，而达到上述目的。大多数前药在体内主要经酶水解而释放母体药物。一、??使药物在特定部位作用：一般情况下，药物的作用强度与其血浓度成正变关系。为提高药物的作用强度，就必须提高其血药浓度。将药物的结构进行修饰，成为无生物活性的前药，当药物前体运转到作用部位时，转化为母体药物，发挥其药效。这样，提高药物前体的血浓度，仅提高作用部位的母体药物浓度，使效力增加，而不显示副作用或较低。如癌细胞组织的特点是碱性磷酸酯酶、酰胺酶含量或活性高，pH值低。利用这些特点，设计了抗癌药的酯类和酰胺类前药。又如己烯雌酚二磷酸酯是治疗前列腺癌的效药物，服用后，到达癌细胞组织时，受酶分解为己烯雌酚，使癌细胞组织中的浓度高于正常细胞组织，有利于治疗，较少影响正常细胞。二、??提高药物的稳定性：有的药物还原性较强，贮存过程中不稳定，易氧化分解失效。维生素C具烯二醇结构，还原性强，在存放过程中，极易受空气氧化失效。经修饰为苯甲酸维生素C酯，活性与维生素C相等，稳定性提高，其水溶液也相当稳定。一些药物不经口服途径给药，疗效显著，但口服给药时，则效果不好。原因之一是这些药物对胃酸不稳定，被其分解失效。如羧苄青霉素口服效果差，其茚满酯则对胃酸稳定，可供口服，吸收性也改善。三、??改善药物的溶解性：多种酸性或碱性有机药物或其盐类在水中溶度较低，溶解速度也较慢。将其制成适当的水溶性盐类，不仅溶度增大，溶解速度也相应提高，更能适应制剂要求。如苯妥英是一种弱酸性癫痫治疗药，一般是口服给药。癫痫发作时，需注射给药，但苯妥英水溶性低，其钠盐虽易溶于水，又碱性太强，易水解析出苯妥英使溶液混浊，而不适用于注射。将其分子引入N-磷酰氧甲基，作成磷酸3-羟基甲苯妥英酯(Phosphoric Acid 3-hydroxymenthyl phenytoin Ester,VI)，其二钠盐的水溶性比苯妥英高4500倍，能满足注射要求。苯妥英开环形成的羧酸的氨基乙酸酯盐—苯妥英原(Prophenytoin,VII)，水溶度大，在体内分解为脲基二苯乙酸，并自然环合成苯妥英而发挥作用。四、??改善药物的吸收性：药物的吸收与脂水分配系数有关。如林可霉素的脂溶性差，脂水分配系数小，吸收不好。2-O-丁酰基林可霉素的脂水分配系数增大，吸收也改善，而且在体内的酶催化水解快，能达到药物修饰的效果。五、??延长药物作用时间：药物的转运和代谢快，作用时间较短。为了维持有效血浓度，必须反复给药，给治疗带来诸多不便。如修饰结构，可使作用时间延长。如红霉素碱作用时间短，6小时给药一次，修饰为乳糖酸红霉素盐，则作用时间延长，8～12小时给药一次。作用时间短的药物，制成大分子盐，一般可使作用时间延长，而且对淋巴系统有高的亲和力，浓度高，对治疗有利。链霉素、新霉素、紫霉素的聚丙烯酸盐、磺化或磷酸化多聚糖醛酸盐等均有此效果。六、降低药物的毒副作用：如菸酸为抗糙皮病的维生素，缺点是忍受时性差，并有刺激性，易引起血管扩张、面部潮红和皮肤发痒。羧基经化学修饰后形成菸酰胺，疗效不变，副作用降低。修饰后形成菸羟肟酸，效果相同。毒副作用有的某些酸、碱性药物，修饰成适当的盐，毒副作用可以减轻。特别是将碱性药物作成氨基酸盐或酸类维生素盐；将酸性药物作成胆碱盐。维生素C氯喹盐的毒性比磷酸氯喹低；硫酸双氢链霉素对第八对颅神经及肾脏有毒害，但抗坏血酸、泛酸和氨基酸双氢链霉素的急性毒性显著降低，并且溶解度增大，其中以抗坏血酸双氢链霉素的LD50最大，毒性最小。胆茶碱对胃肠道的刺激性比氨茶碱轻。七、消除药物的不良臭味：不少抗生素类药物有很强的苦味，用制剂学的矫味方法很难奏效。氯霉素、红霉素均有苦味，经成酯修饰为氯霉素棕榈酸酯、红霉素丙酸酯则不再有苦味。抗疟药奎宁也有苦味，成酯修饰为碳酸乙酯奎宁，则苦味消除。八、发挥药物的配伍作用：组织胺H1受体拮抗剂有使人困倦的副作用，与