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第四章DNA损伤反应

第十一章 DNA损伤反应 ;;;ATR和ATM是DNA损伤反应核心的蛋白激酶;DNA损伤反应成分的缺失,可导致在人的疾病的发生。 自发的DNA损伤也可不可避免地会导致损伤DNA的积累,最终产生能导致不合适细胞行为的突变。 DNA损伤反应成分的突变,如ATR,ATM,Chk1,Chk2和p53通常导致对DNA损伤敏感性增加,并增加发展为癌症的可能性。;第一节 DNA损伤的探测和修复;一、DNA损伤的方式;二、核苷酸损伤的修复;两大修复系统:碱基切除修复;负责探测与修复那些改变双螺旋构型的大片DNA损伤突变。 包括嘧啶二聚体或DNA被苯并芘等大化学物的烷化。 核苷酸切除修复装置对DNA进行扫描以搜索大的螺旋弯曲,然后利用核酸酶和DNA解旋酶去除伸出的短损伤链。再利用未损伤的链作为模板合成新链,从而修复原始序列。;当双链断裂发生在DNA上时,暴露的末端通常被核酸酶切除,产生单链突出。 不精确修复:有些情况下,这些损伤末端可被处理成平端,由非同源末端连接进行重新连接,产生新的DNA分子,它比原始序列缺少好几个核苷酸。 ;精确修复:同源重组。 来自断裂DNA的单链末端伸入到姊妹染色单体或同源染色体的同源序列。入侵的链沿着同源模板延伸,以同源染色体作为断裂链模板进行修复。这样产生的修复的DNA分子,其上的损伤区域被来自姊妹染色单体或同源染色体的序列所取代。;第二节 DNA损伤反应:ATR和ATM;很多DNA损伤形式可以得到快速修复,不需要触发DNA损伤反应,引起细胞周期停滞。 然而有些损伤,范围特别大或者很难修复—如当姊妹染色单体不能进行重组型的双链断裂修复时,或当双链断裂伴随着大范围的核苷酸改变时。这些情况下,需要靠招募蛋白激酶ATR和ATM中的一个或两个到损伤位点来启动特定的损伤反应。这些激酶通过磷酸化各种也聚集在损伤位点的蛋白来激活损伤反应。;ATR能特定识别单链DNA区域:突变切除、复制叉停滞等形成单链DNA区域 单链DNA与单链结合蛋白RPA: RPA包被单链DNA ,随后招募ATR。;; 二、ATM与双链断裂的反应;对双链断裂的反应在细胞周期中差异很大,主要是由于在某种程度上受到Cdk活性的启动。 S,G2,M:DNA断裂不仅可导致ATM反应,同时Cdk活性较高,MRN复合物催化断裂双链的切除能力增强,产生单链突出,诱发ATR依赖的损伤反应,启动同源重组修复。 G1:Cdk活性较低,双链断裂切除受到抑制,从而阻碍ATR反应并抑制重组修复。MRN复合物与其他修复蛋白一起,指导非同源末端连接对双链断裂进行修复。;第三节 DNA损伤反应:接头蛋白和Chk1及Chk2 ;ATR与ATM结合到DNA损伤位点伴随着很多其他蛋白招募到DNA周围。这些成分一起形成大的多蛋白复合物,能帮助招募与协调修复DNA的酶类。 这些复合物也能结合并激活另外两类蛋白激酶Chk1和Chk2,它们将损伤信号传递给细胞周期调控系统成分,导致细胞周期进程延迟。;接头蛋白9-1-1和Rad17-RFC;芽殖酵母中ATR依赖的切除双链断裂反应过程起始于ATR-ATRIP结合RPA——招募9-1-1复合物装载在或靠近邻近5’-缺口的DNA结构上。 ATR磷酸化9-1-1复合物成分。接头蛋白Rad9形成寡聚体与损伤位点结合,结合可能通过与ATR、磷酸化的9-1-1复合物或修饰的组蛋白的相互作用。 ATR磷酸化Rad9,因而在Rad9上形成激酶Chk2的结合位点。随后Chk2被ATR磷酸化,也能自身磷酸化,导致自身激活并脱离复合物。; 第四节DNA损伤反应:p53的激活 ;一、p53与细胞增殖的长期抑制;;二、p53的主要调节因子;三、损伤反应激酶磷酸化p53和Mdm2;三、损伤反应激酶磷酸化p53和Mdm2;第五节 DNA损伤与起始点转换进程;脊椎动物细胞中DNA损伤触发G1期停滞;DNA损伤对起始点转换进程的影响 ;;第六节 DNA损伤与有丝分裂的进入;当DNA损伤发生在S期或G2期时,有丝分裂的进入会被阻断,直到损伤被修复,这样就确保细胞不会作出潜在危险的尝试来分离损伤的染色体。大部分真核生物中DNA损伤反应通过阻断有丝分裂周期蛋白-Cdk1复合物来起作用 ;;第七节 对有丝分裂原与端粒压力的反应;一、 超增殖信号触发了p53的激活;;超增殖应激反应或癌基因检验点 ;二、有丝分裂原刺激的失衡启动复制衰老;谱混祟纵洞课葫喝叫她抨崩业怀殷策锌袄鹊菜澈位娜渐傍凉冉店霹胀抨谢第四章DNA损伤反应第四章DNA损伤反应;Although the self-renewal capacity might be increased in aged HSCs, there is decreased functional regenerative capacity, particul

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