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微波催化药物合成研的究进展
微波催化药物合成研究进展huazi 发表于 2007-5-31 19:46:00 关键词:微波药物合成化学;微波催化;微波氚标记法;微波组合化学;催化方法组合学
摘 要 综述了微波辐照技术在药物合成方面的应用和研究进展,以及微波在药物氚标记、组合化学上的应用,并初步展示了微波化学的发展前景.
微波化学作为化学领域中一门新兴的边缘学科,在即将来临的21世纪中将方兴未艾、蓬勃发展.从1986年Gedye RN及其合作者发现微波照射可以促进有机反应以来,化学家们对微波的催化机制及其应用研究正趋于成熟与完善。其催化机制在于微波的能级恰好与极性分子的转动能级相匹配,这就使得微波能可以被极性分子迅速吸收,从而与平动能发生自由交换,使反应活化能降低,进而使反应活性大为提高.现已有敞开式、密闭式、回流式、管道流动式四种不同类型的微波催化反应装置已进入实验室,并逐步进入药厂、化工厂和其他有关企业.微波药物合成化学是一门颇具特色的药物化学分支.微波有机合成化学与微波药物合成化学没有本质的区别,只是后者对象限制在药物和生物活性分子及其中间体等范围内,当然会有些特殊的研究方法,如微波组合化学及微波氚标记方法等.本文对此领域近几年的研究进展作一综述.
1 微波催化在药物合成中的应用
众所周知,一些传统的药物合成方法有的反应复杂、难度大、费时费力,还有的反应进行得很慢甚至难以发生,选用微波催化方法则可大大优化反应条件,加快反应速度,提高反应选择性和反应收率,使过去难以发生或速度很慢的反应得以高速完成,同时还能大大简化后处理过程.这方面研究越来越多,下面按有机药物化学反应主要类型分类叙述.
1.1 酰化反应
Dayal B〔1〕等利用微波炉由胆汁酸与牛黄酸合成胆汁酸共轭物,整个过程只用了10 min,而传统的方法则需30~40 h,且产率低.
在庚醛与苯甲醛的缩合反应中,Ayoubi SA等〔2〕发现,用微波技术仅用1 min就可得到82%的主产物和18%的自缩合副产物,且反应装置简单,后处理过程容易操作.
醇的酰化反应是药物合成的重要反应,也是微波催化研究得最多、最成熟的反应类型之一〔3〕,这方面的例子很多.例如:6,11-二氢-11-氰基二苯并〔b,e〕氧杂(艹)/(卓),经多聚磷酸甲酯( PPEC H3)水解后,可以得到三环类高效抗胆碱能药物的重要中间体.传统的加热需较长时间,而在微波照射下,几分钟内就可顺利完成反应,不但缩短了反应时间,而且优化了反应条件〔4〕.二苯羟乙酸酯也是合成药物的重要中间体.传统方法需要对二苯羟乙酸与低碳脂肪醇回流4 h,方可得到一定产率的酯.胡文祥〔5〕等用微波照射技术,仅用了10 min就完成了反应.
尼泊金酯类防腐剂由于毒性低、无刺激性及适用于较宽pH范围等特点,广泛应用于食品、化妆品、医药工业.但其传统生产工艺需反应3 h,且后处理过程较麻烦,而微波照射则可避免这些问题〔6〕.此外,氰乙酸酯类化合物的合成,通常的加热酯化法需8~10 h,改用微波照射后,可缩短到20~30 min〔7〕.
被保护的果糖和取代羟乙酸活化酯在正庚 烷中进行酯交换反应,采用微波催化改进后〔8〕,10 min即得到了50%~90%的新型抗胆碱能化合物,而传统方法则需要6 h也难以完成.
邻苯二甲酰亚胺己过氧酸是一种优良的漂白剂,它在消毒及卫生保健方面有许多独特的优点,但其合成(N-酰化反应)需在160℃下,加压160 kPa,反应5 h.胡文祥等〔9〕用微波催化,伴以少量水引发,仅用了5 min就得到了60%的产率.
1.2 消除反应
Bose AK〔2〕研究发现利用微波技术,可以很容易地将6,6-二溴青霉烷酸转化为主产物cis-6-溴青霉烷酸.不饱和吡喃糖苷的合成为大量天然产物的合成及Diels-Alder反应提供了重要中间体.传统方法需加热4 h,产率为44%,而用微波改进后反应仅需14 min,产率为88%.
Jones和Chapman〔2〕将微波技术应用于含羧基的吲哚进行脱羧反应中,反应几乎定量完成.该法很容易得到2-取代的吲哚,它是一种极有用的药物中间体.
在药物的合成中常常会遇到官能团的保护与脱保护问题,微波可用于加速这类反应.Abenhaim D等〔2〕将该技术应用于三甲基乙酰的脱保护反应中.
1.3 重排反应
Abramovitch研究小组对Fischer成环过程中发生的〔3.3〕-σ-重排反应使用了微波技术,结果得到了非常高的产率,反应几乎定量完成.Ipaktschi〔2〕等对σ-重排反应进行了微波催化,发现仅用5 min就得到了95%的高产率.
粘土用来催化有机反应,已有不少报道.Villemin等〔2〕采用这种方法并以微波辅助进
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