奥美拉唑的手性开发和临床应用.pdfVIP

维普资讯 奥美拉唑的手性开发和临床应用 郝 靖，何 军(新疆自治区人民医院，乌鲁木齐市 830001) 中图分类号 R975 ．2 文献标识码 A 文章编号 1672—2124(2006)03—0186—04 1 埃索美拉唑的研究和开发 硫脲结构关联，采取杂环取代的策略，找到了抑酸活性保持，但 1．1 药物分子 的手性及药物作用的立体选择性… 没有抑制碘吸收作用的化合物H149／94，该化合物俗名吡考拉 手性(chirality)是三维物体的基本属性。如果一个物体不 唑(Picoprazole)。吡考拉唑的大动物实验和志愿者人体实验表 能与其镜像重合，该物体就称为手性的。在这种情况下，这两 明有长期抑酸作用 。另一方面 ，胃酸分泌的基础研究发现 ，一 种可能的形态被称为对映体 (enantiomer)，彼此互为对映关系。 种新的质子泵(一种 H K 一ATP酶)在酸分泌的最后一步起 例如，乳酸以两种形态存在，二者互为镜像见Fig1。 决定作用。对泰美拉唑类似物的进一步研究表明，取代的H 836／9能够抑制 H K 一ATP酶 ，从而抑制 胃酸分泌。深入 的 m ⅡTor 机理研究揭示 ，吡啶环碱性增强会提高该类化合物的抑酸活 ， ／，，—、、 ： (．、／—、 ／)． 性，化合物 H1686／8比泰美拉唑碱性强 1个单位 (pKa)，显示了 理想的综合性质，它被命名为奥美拉唑 (Omeprazole)。奥美拉 唑在小鼠和家猪的活体实验结果显示了最强的抑酸活性，没有 ①、 碘吸收抑制，也未显示其它毒性。1980年递交了新药研究申 请．1982年开始人体实验。后续研究表明，奥美拉唑在在治疗 十二指肠溃疡和 胃溃疡患者方 面，比 H 拮抗剂优秀 ，特别是 治疗返流性食道炎 (GERD，gastro—esophagealrefluxdisease)，治 疗时问减少一半。在上述实验基础上 ，1988年奥美拉唑在欧 洲 以Losec(r)的注册名上市。 Fig1 ThetwoenantiomersoflacticacidinD·or(RJ· form (theleft)and ·or()·ofrm (theright) 当不存在外部手性因素时，对映体具有完全相同的化学和 物理性质，除了它们旋转平面偏振光 的方 向，这个现象称为光 学活性 (Opticalactivity)。构成生命体系的生物大分子及其大 H【124／26](1973,) 多数重要的构件仅以对映体的一种形态存在。生物活性 的手 性化合物，例如药物，与它的受体部位 以手性的方式相互作用， 因此，药物的两个对映体以不同的方式参与作用并导致不同的 C02Me 效果就不足为怪了。立体化