第十三章 药动学数据的曲线拟合以及常用软件.ppt

第十三章 药动学数据的曲线拟合以及常用软件 李珊珊一、最小二乘法的一般原理 1 二、非线性最小二乘法算法的比较 2 三、估算药代动力学参数中的若干问题 3 四、曲线拟合的影响因素 4 五、目前常用计算机药动学数据拟合程序 5 目 录 如何测定相关药动学参数？ 选定模型方程，计算理论估算值 测定血药浓度或尿中药量 Re最小原则，求相关动力学参数 由于所采用的线性药动学模型方程是多指数项之和的函数形式，且是所含药动学参数的非线性函数，故此曲线拟合方法称为非线性最小二乘法。 曲线拟合 药动学数据的曲线拟合以及常用软件 Part1 最小二乘法的一般原理 确定一元函数y＝f（x；a1，a2，…，am）；(i=1，2，…，n)，即一条曲线，使这些点与曲线总体来说尽量接近。 设y是x的函数，含有m个待定参数a1，a2，…，am。记为y＝f（x；a1，a2，…，am）,对x和y作n次观察，得 (x1，y1)，(x2，y2)，…，(xn，yn)。 wi为权重系数，这时Re也称为目标函数。这就是数据拟合成曲线的思想，简称为曲线拟合。 并使y的观察值yi与理论估算值的误差平方和，即残差平方和取得最小值，或加权残差平方和取得最小值。 药动学数据的曲线拟合以及常用软件 曲线拟合 目的 药时曲线公式 根据观察值求出待定参数，确定曲线y＝f（x；a1，a2，…，am）。我们称f（x；a1，a2，…，am）为拟合函数。 特别地，当f为x的线性函数时，则称为直线拟合（或直线回归）。 药动学数据的曲线拟合以及常用软件 根据实验获得的数据去建立因变量和自变量之间有效的函数关系 根据实验获得的数据去建立因变量和自变量之间有效的函数关系 药时曲线拟合示意图 最小二乘法准则： 使所有离散点到曲线的距离的平方和最小。 药动学数据的曲线拟合以及常用软件 正规方程 线性最小二乘法 非线性最小二乘法 当f是参数的线性函数时，上述正规方程为参数的线性代数方程组 根据极值原理，待定参数a1，a2，…，am应满足正规方程 (j=1，2，…，n) 当f是参数的非线性函数时，上述正规方程则为参数的非线性方程组 药动学数据的曲线拟合以及常用软件 Part2 非线性最小二乘法算法的比较 经典高斯—牛顿迭代法以及改进方法—哈特莱方法、 阻尼最小二乘法 1 优点 按最佳梯度方向搜索，效果较好 缺点 此法往往不能精确收敛，甚至会引起发散，不能求出解 Part2 非线性最小二乘法算法的比较 单纯形法 2 缺点 收敛速度慢，初值依赖性 较大，有陷入局部最小值 的弊端 优点 原理简单，避免了求导运算以及解正规方程组等步骤 估算药代动力学参数中的若干问题 1、如何选择模型 2、权重系数 在曲线拟合时，需要事先选择合适的药动学模型方程再来进行拟合。也就是说同一组数据可以选择不同的药动学模型方程进行拟合。 在实验观察值中，高、低血药浓度值相差较大时，不能把高低浓度的差值等同看待。这时候就需要采用权重系数的方法 。 Part3 1、如何选择模型 一种简单和直观的方法，就是根据实测的血药浓度的对数值对时间作图作粗略的直观的分析。 但是，在许多情形下，散点图的分布往往似有多指数态势，或者多指数 势不明显，这时就要从中加以挑选 假设观测数据点数为n，拟合函数中所含待定参数的个数为m，拟合所得残差平方和（或加权残差平方和）为Re， AIC＝n ln(Re)＋2 m 在几种预定的模型中，较佳的模型其AIC值最小。 估算药代动力学参数中的若干问题 2、权重系数 加权的情况下，求加权残差平方和的最小值问题。其中Wi称为权重系数 权重系数最常采用的是： Wi=1/Ci2 则加权残差平方和为 估算药代动力学参数中的若干问题 1．实验设计 问题 2．样品浓度测定 的准确性 3．收敛精度 的选取 4．初值选择和拟合 取值范围问题 Part4 曲线拟合的影响因素 1）以较少的采样，尽可能获取血药浓度经时曲线的变化形态信息 2）对于m个参数的模型，采样点个数n至少为2m+1 3）国家药品审评机构的指导原则中明确表明药时曲线采样点个数不得少于11个 Clarity Impact Premium Design Subtle Touch Visual Appealing 1、实验设计问题 采样时间点和采样点个数的设计是成功进行拟合的第一步。 曲线拟合的影响因素 2、样品浓度测定的准确性 目前国家药品审评机构对于体