FA_BRCA通路与乳腺癌.pdf

·317· ·综 述· FA／BRCA通路与乳腺癌 原伟光综述李殿俊审校 【摘要l 范可尼贫血(FA)是一种罕见的遗传疾病，主要表现为再生障碍性贫血，进行性发育缺陷， 易患各种肿瘤。非FA人群的乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等肿瘤中均存在FA／BRCA通路的损伤缺失。FA／ BRCA通路参与细胞染色体双链断裂的同源重组修复。在已经确定的13个FA基因中，包括人们熟知的 乳腺癌／卵巢癌易感基因FANCDI／BRCA2。对FA／BRCA通路的研究，有助于我们理解肿瘤的发生发展 机制，为寻找有效的药物靶点提供依据。 【关键词】 FA／BRCA通路；乳腺癌；BRCA：2 【中图分类号】 R737．9；R34【文献标识码】A doi：10．3969／j．issn．1002—3070．2010．04．006 乳腺癌是目前发病率最高的妇科肿瘤，全球每年 FANCD2，FANCE，FANCF、FANCGl FANCI 约有130万人被检测出患有乳腺癌，约46万人不幸罹 l FANCJ， 难…。乳腺癌以散发病例为主，约20％一30％具有明 显的家族聚集倾向，5％显示出清晰的遗传模式。乳腺 因中除了FANCB为x染色体连锁隐性遗传外，其 癌发病原因复杂，既有遗传因素的影响，又受环境、生 余均为常染色体隐性遗传。这些FA基因的蛋白质 活习惯的影响，其中遗传因素在乳腺癌的发生发展过 产物根据功能和相互作用关系可分为三组。 程中起主要作用。英国研究人员对24例乳腺癌患者 的肿瘤组织和细胞系进行全基因组扫描后，共发现包 括点突变、拷贝数变异、染色体重排在内的2166种染 它们共同构成FA核心复合物(corecomplex)，此复 色体变异拉J。不同类型的乳腺癌发病机制和治疗方 合物具有E3泛素连接酶活性，在损伤信号刺激下 法也不尽相同。目前，已经证实的乳腺癌易感基因主 要包括BRCAl、BRCA2、TP53、CHEK2、ATM、NBSI、523位赖氨酸位点发生单泛素化，促使其向核内染 BRIPI和PALB2等po，其中BRCAI和BRCA2是两个色质损伤部位转移形成核点(nuclearfoci)。核心 最重要的乳腺癌易感基因，约有40％的家族性乳腺癌 复合物中的FANCM含有与DNA互补的结构域和 与BRCAI和BRCA2的突变有关，另有50％的家族性活性，能够将核心复合物锚定到DNA损伤位点，有 乳腺癌无法用已知基因进行解释。FA／BRCA通路含利于FANCD2的单泛素化J。 有BRCAl和BRCA2在内的多个乳腺癌易感基因，已 成为研究乳腺癌发病机制的重要模型。 复合物(IDcomplex)，“ID”复合物被核心复合物单 1 FA／BRCA通路的组成 范可尼贫血(Fanconianaemia，FA)是一种由于成核点。复合物中两个蛋白质的单泛素化是相互 DNA损伤修复蛋白表达缺失引起的染色体隐性遗 依赖的，任何蛋白的缺失都将影响对方的单泛素 传病。主要表现为先天性发育异常，骨髓造血功能 缺陷，患者分离细胞对DNA交联剂(如丝裂霉素 C，顺铂等)异常敏感，约20％以上的范可尼贫血患其他真核生物中具有直系同源物的FA蛋白，这表 者并发肿瘤。自从1992年首个FA基因FANCC被明它们除了在FA／BRCA通路中发挥作用外，还可 克隆以来”1，目前一共鉴定出13个FA基因，它们能参与细胞的发育和肿瘤抑制。 作者单位：哈尔滨医科大学肿瘤防治研究所(哈尔滨’150081)；哈尔滨医科大学免疫学教研室 作者简介：原伟光，男，(1979一)，硕士，研究实习员，从事乳腺肿瘤的分子生物学研究。 通讯作者：李殿俊，E—mail：dianjuli@163．coln 万方数据 ·318· 图1 FA／BRCA通路的组成及反应过程 第三组包括下游的FANCDl／BRCA2、FANCN／ PALB2和FANCJ／BRIPI，它们与乳腺癌的发生密