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非诺贝特的临床应用 范文娟 综述 黄贤圣 校 中南大学湘雅二医院心内科 非诺贝特（Fenofibrate）为第二代苯氧芳酸类药物，与吉非贝齐、苯扎贝特同属于贝特类调脂药物，于1998年在美国开始上市。非诺贝特可显著降低甘油三酯（TG）、适度降低总胆固醇（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）并能升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），发挥良好的调脂作用，因而在临床上得到了广泛应用。而非诺贝特微粒型制剂（微粒化非诺贝特）的出现，更是显著改善了其生物利用度，进而扩大了其临床应用。研究表明,非诺贝特除了降脂效应外,还具有某些非降脂作用,可以改善与血脂紊乱并存的异常，现就其临床应用方面的研究进展作一综述。 1??????? ?调脂作用 非诺贝特通过激活过氧化物酶增殖体激活物受体α（PPARα）及PPARγ来调节血脂代谢。他汀类药物可有效地降低LDL-C水平，而贝特类药物对于改善致动脉粥样硬化的其他血脂异常如高TG、小LDL及低HDL具有潜在的益处。目前已证实了微粒化非诺贝特这一新型制剂治疗高脂血症患者的有效性和安全性。德国的一项多中心临床试验[1]，比较了微粒化非诺贝特 200mg/d与辛伐他汀20mg/d治疗原发性高脂蛋白血症的疗效。该试验共入选133名原发性高脂蛋白血症患者（其中2/3为Ⅱa型 ，1/3为Ⅱb型），治疗12周，结果显示微粒化非诺贝特可有效降低LDL-C及其他含apoB的脂蛋白。此外，与辛伐他汀相比，它还可降低高脂蛋白血症患者的纤维蛋白原和尿酸浓度，且无明显不良反应。两项多中心开放试验结果的荟萃分析表明[2]，375名高脂血症患者（其中，Ⅱa型158名，Ⅱb型195名，Ⅳ型21名及其他型1名）接受微粒化非诺贝特 160mg/d治疗12周，结果发现Ⅱa型、Ⅱb型及Ⅳ型高脂血症患者HDL-C水平分别上升10.9%、16.1%及12.1%，同时TG水平分别下降27.7%、46.4%及40.2%；Ⅱa型及Ⅱb型患者TC水平均下降14.3%，LDL-C分别下降20.6%和13.2%，LDL-C/HDL-C比值分别下降26.7%和22.0%。治疗期间未见严重不良反应。 2?? 改善内皮功能和抗炎 一项随机双盲试验[3]入选70名混合性高脂血症的患者（血清TG为200至500mg/dl，TC200mg/dl），随机分为辛伐他汀20mg/d组和微粒化非诺贝特 200mg/d组，治疗8周，通过测定肱动脉流量介导的舒张（flow-mediated dilation，FMD）反映内皮功能，及测定高敏C反应蛋白、白介素-1β、可溶性CD40和其配体（sCD40L）等炎症指标以预测CHD的发病风险。结果发现，与辛伐他汀组比较，非诺贝特组TG水平的降低更为明显，但其TC和LDL-C水平降低不及前者，而两组间的炎症指标降低和内皮依赖性FMD改善均无显著差异。但进一步的分析发现，当HDL-C基线水平40 mg/dl时仅非诺贝特可显著改善内皮依赖性FMD，而当HDL-C基线水平40 mg/dl时则仅辛伐他汀可显著改善内皮依赖性FMD。该研究表明，非诺贝特和辛伐他汀均可降低混合性高脂血症患者的炎症指标，但二者对内皮功能的改善则取决于HDL-C的基线水平。 3? ?改善微量白蛋白尿 微量白蛋白尿是糖尿病肾病的早期标志，也是心血管疾病的独立危险因素。DAIS 研究[4] 追踪观察了314 名受试者的尿白蛋白排泄率，结果发现安慰剂组113 人中有20 人出现微量白蛋白尿，而非诺贝特治疗的101 名患者中仅有3 人出现微量白蛋白尿。提示非诺贝特治疗可以阻止2 型糖尿病患者从正常尿白蛋白排泄率向微量白蛋白尿阶段发展，且该治疗效应与年龄、血压、血脂变化或血肌酐水平等因素无关。 4?? 增强胰岛素敏感性 有研究观察到，伴低HDL和高VLDL的男性胰岛素抵抗患者，经非诺贝特治疗6个月后，其胰岛素敏感性明显增强 [5]。而并高胰岛素血症的代谢综合征患者，经非诺贝特治疗后，其空腹胰岛素水平以及糖负荷后的胰岛素反应水平均降低[6]。其潜在机制可能在于[6]：（1）激活PPARα，加速肝脏游离脂肪酸氧化并促进其利用，减少TG的合成， 进而减少外周组织脂肪负荷量而减轻胰岛素抵抗；（2）调节肝脏脂代谢途径相关酶的作用，增加肝脏的脂肪代谢；（3）抑制核因子κB进而降低肿瘤坏死因子-α生成，从而改善胰岛素抵抗。 5?? 改善高尿酸血症　 高尿酸血症被认为是代谢综合征的表现之一，而吲达帕胺的降压治疗可能引起高尿酸血症。希腊的一项实验[7]提示，非诺贝特可以通过促进尿酸排泄来降低吲达帕胺所导致的血尿酸升高。其机制可能与非诺贝特衍生物通过肾脏旁路途径增加嘌呤及尿酸的清除，从而降低血尿酸水平有关。值得注意的是，非诺贝特的这一作用在贝特类降脂药中是独一无二的，可能与其独特的化学结构有关。Feh