磷酸特地唑胺的合成新方法 - 长春应用化学研究所.pdf

第３２卷 第１１期 应 用 化 学 Ｖｏｌ．３２Ｉｓｓ．１１ ２０１５年１１月 　　　　　　　ＣＨＩＮＥＳＥＪＯＵＲＮＡＬＯＦＡＰＰＬＩＥＤＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　　　　　　　 Ｎｏｖ．２０１５ 磷酸特地唑胺的合成新方法  朱益忠 　张喜全　刘　飞　顾红梅 （正大天晴药业股份有限公司　南京２１００４２） 摘　要　以（５Ｒ）３（４溴３氟苯基）５羟甲基唑烷２酮为起始原料，在［ＰｄＣｌ（ｄｐｐｆ）］·ＣＨＣｌ催化下与联 ２ ２ ２ 硼酸频那醇酯反应得到硼化物，继而与５溴２（２甲基２Ｈ四唑５基）吡啶进行Ｓｕｚｕｋｉ反应得到特地唑胺，收 率８２９％。分别考察了催化体系对硼化反应和Ｓｕｚｕｋｉ反应的影响，确定了较佳的反应条件。特地唑胺与二苄 基Ｎ，Ｎ二异丙基亚磷酰胺反应得到二苄基保护的磷酸特地唑胺，随后经Ｐｄ／Ｃ脱苄得到磷酸特地唑胺，总收 率６６２％。 关键词　（５Ｒ）（溴氟苯基）羟甲基唑烷酮硼化物；溴（甲基２Ｈ四唑基）吡啶；二苄基Ｎ，Ｎ二异丙基亚磷 酰胺；磷酸特地唑胺 中图分类号：Ｏ６２１．２　　　　　文献标识码：Ａ　　　　　文章编号：１００００５１８（２０１５）１１１２４００６ ＤＯＩ：１０．１１９４４／ｊ．ｉｓｓｎ．１００００５１８．２０１５．１１．１５００８１ 磷酸特地唑胺（Ｓｉｖｅｘｔｒｏ）由Ｃｕｂｉｓｔ制药公司开发，是一种恶唑烷酮类抗菌素，适用于治疗金黄色葡 萄球菌（包括耐甲氧西林菌株和甲氧西林敏感菌株）、各种链球菌及肠球菌等革兰阳性细菌引起的成人 ［１］ 急性细菌性皮肤组织感染 。磷酸特地唑胺是一种前药，在体内可被磷酸酶迅速转化为具有生物活性 ［２］ 的特地唑胺。和一代产品利奈唑胺相比，Ｓｉｖｅｘｔｒｏ对一些细菌的体外抑制活性要高４～１６倍 ，安全性 在一定程度上也有所提高。 目前公开的磷酸特地唑胺的制备方法主要有以下两种：１）该路线第一步反应使用有毒的有机锡试 ［３］ 剂 ，第二步缩合反应制备关键中间体（Ｒ）３（４（２（２甲基四唑５基）吡啶５基）３氟苯基）５羟甲基 唑烷２酮的收率低至２６％，第三步反应制备（Ｒ）［３（４（２（２甲基四唑５基）吡啶５基）３氟苯 ［４６］ Ｓｃｈｅｍｅ１　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｔｅｄｉｚｏｌｉｄｐｈｏｓｐｈａｔｅｉｎｌｉｔ． ２０１５０３０６收稿，２０１５０７０７修回，２０１５０８１７接受 江苏省博士后基金（１１０１１５２Ｃ） 通讯联系人：朱益忠，工程师；Ｔｅｌ：０２５Ｆａｘ：０２５Ｅｍａｉｌ：ｚｈｕｙｚｈｏｎｇ＠ａｌｉｙｕｎ．ｃｏｍ；研究方向：药物合成 　第１１期 朱益忠等：磷酸特地唑胺的合成新方法 １２４１ 基）２氧５唑烷基］甲基磷酸双（四丁基酯）需 －７８℃下进行，且反应时间长。因此，该路线总收率低， ［４６］ 生产成本高，反应条件苛刻，生成周期长，不适合工业化生产 。 ２）该路线以３氟４溴苯胺为起始物料合成反应路线长，其中第二步硼化反应需在 －７２℃低温进 行且得到的产物４（苄氧羰基氨基）２氟苯硼酸的收