FasL与TNF引起凋亡的研究进展.doc

FasL与TNF引起凋亡的研究进展 　　国外医学免疫学分册1999年第22卷第5期 第三军医大学免疫学教研室 王希良综述 朱锡华审阅 　　摘要 死亡分子与死亡分子受体相互作用引发的细胞凋亡在保持自身平衡发挥着无法代替的重要作用。目前FasL、TNF和TRA1三个死亡分子及Fas、TNFR、DR3/WS1-1和CAR1四个死亡分子受体已被确定。本文就FasL和TNF两个死亡分子在与其受体、Fas下调免疫反应、效应分子和免疫特赦的研究现状予以综述。 　　 关键词 FasL TNF 凋亡 免疫特赦 　　细胞是一个生命的实体和承载生命活动的基本单位。就人而言，一个生殖细胞通过不断分裂、分化、增殖产生上百亿个细胞组成了个体。在这一过程中会产生许多过剩有害细胞，并在发育、成熟的不同阶段要死亡[1]。细胞死亡是通过细胞凋亡完成而保持平衡。众多生长及分化因子在调节哺乳动物发育过程中对细胞的增殖和分化起着重要的作用，其中死亡分子与其受体结合诱导凋亡起着关键性作用。到目前为止，FasL、TNF和TRAIL三个死亡分子和Fas、TNFRI、DR3/WS1-1及CAR1四个死亡分子受体已被确定。本文就FasL和TNF两个死亡分子引起凋亡的研究现状综述如下： 　　一、FasL和TNF家族 　　细胞因子是属蛋白家族，它们通过结合靶细胞上特异性的受体来调节细胞的增殖与分化。按结构来划分，细胞因子至少可分化3个亚家族即cys族细胞因子，TNF和helical细胞因子[2，3]。 fasL属于TNF家族，这个家族包括TNF、淋巴毒素、CD30配体、4-1BB配体、CD40配体、CD27配体和TRAL。FasL是类膜蛋白，即其N末端在胞浆里，C末端延伸到细胞外的空间里，在TNF家族成员中细胞外约150aa是高度保守的，而细胞内部分的长度和序列存在着很大差别。膜结合TNF的蛋白水解作用产生可溶性TNF，蛋白的水解作用是由金属蛋白酶介导[4]，同样，膜结合FasL通过金属蛋白酶介导的蛋白水解作用产生可溶性细胞因子[5]。一种特异性金属蛋白酶抑制剂阻碍TNFT和FasL的这个过程，这个现象表明剪切TNF和FasL的酶是相似的，由于CD40L也可以从膜剪切下来成为可溶性CD40L，所以TNF家族的所有成员都有可能被处理成可溶的形式，人FasL的可溶性形式是具有功能性，而鼠FasL从膜上剪切下来后就失去了其活性。并且在活化型TNF受体时，膜结合TNF较可溶性TNF更具有活性，这些结果表明FasL和TNF通过在生理条件下细胞与细胞的相互作用而发挥局部作用，隐盖TNF或FasL的目的是为了减弱这个过程。 　　功能性可溶性形式TNF同人FasL一样是以三聚体形式存在[6]，关于膜结合性TNF或Fas是不是三聚体，这个问题还没证实清楚。然而TNF家族的一个成员淋巴毒素β，在膜上是由一个α和两个β链组成的异三聚体。这一结果表明，膜结合性TNF和FasL有三聚结构形式的可能性。对TNFα和TNFβ进行X射线衍射分析可知，每个聚体形成一个延长反平行β片层，或凝聚卷曲的局部拓朴学形状的三明治结构。在TNF家族成员中aa的保守序列主要位于β链中。根据FasLaa序列，借助计算机建立的模型表明FasL同TNFα、TNFβ有相似的四级结构。 　　二、Fas和TNF受体家族 　　FasL的受体Fas属型膜蛋白：它是TNF受体家族的一个成员[7]。TNF受体家族还包括TNFR1和TNFR2、淋巴毒素β受体、NGFR、CD40、CD27和CD30。这个家族仍在不断壮大，最近又有三个新的成员被证实，它们是：人DR3/ws1-1[8]、人HVEM[9]和小鸡CAR1[10]。TNF受体家族细胞外区域富含cys重复的2-6个亚结构域。在不同成员中，这些亚区有25%的相似性。相反，除Fas、TNFR1、DR-3/ws-1和CAR1外，这些成员的细胞质区域的相似性很少。 　　TNF诱导凋亡并活化转录因子NF-κB，它也能刺激胸腺细胞的增殖，虽然TNFR1和TNFR2两者都能转导凋亡和NF-κB活化的信号，但在大多数情况下，TNFR1负责这些信号的转导。另一方面是TNFR2而不是TNFR1负责TNF诱导胸腺细胞内的增殖信号转导，FasL与Fas的结合或抗Fas抗体交联Fas，可诱导表达Fas的细胞凋亡。Fas和TNFR1的细胞质区域有一同源结构域，说明这一区域在转导死亡信号方面起作用。事实上，在后来对Fas和TNFR1进行突变分析表明是这么回事，并把这一结构域定为死亡域，DR-3/ws1-1也有一死亡域并且它能传导凋亡信号及激活NF-κB[11]。具有死亡域的CAR1用ALSV表面蛋白交联时也引起小鸡细胞的凋亡。 　　死亡域有自聚化的趋势，通过用异源核磁共振、光谱分析揭示Fas死亡域的四级结构，表明死亡域是由