乳头瘤病毒及其感染机制.docVIP

人乳头瘤病毒及其感染机制 人乳头瘤病毒（HPV）是以表皮细胞为感染对象的小型DNA病毒。其中一种HPV病毒亚型可感染生殖道上皮细胞并可导致宫颈癌及其他一些生殖道癌症。现有的干扰素疗法结果复杂。当HPV蛋白调控干扰素诱导基因的表达时，干扰素疗法只是延迟了基因转录时间。若细胞含有完整的HPV基因组，在其复制分化期间对干扰素治疗很敏感，而E6、E7过量表达可导致细胞的高危癌变。最新研究表明这种敏感性与干扰素诱导因子p56与E1的复制蛋白结合有关。由于多重病毒蛋白的活动导致的反应结果是复杂的。 前言 人乳头瘤病毒（HPV）是小型双链DNA病毒，可使表皮和粘膜组织产生增生性损害。人乳头瘤病毒感染上皮细胞且病程可长达几十年。对于长期感染，乳头瘤病毒进化自身以逃避免疫系统的的检测。已经发现有100多种的病毒亚型，其中约有30多种特异性感染生殖道上皮细胞。乳头瘤病毒通过性接触感染生殖器，是最常见的性传播感染病毒。目前估计约有20万美国人受到感染，而且约有70%的性活跃人群在他们的一生中会感染一次。 根据诱发恶性转变的能力，生殖器HPV分为高危型和低危型。高危类型包括有HPV-16、18、31、33和45型，他们极易引起恶性转变，导致宫颈癌的发生。超过99%的颈肿瘤细胞中均含有HPV DNA。相反的，低危HPV类型，如HPV-6、11只引发良性生殖器疣，向恶性转变的几率很低。癌变前，HPV基因组常以质粒或附加体状态存在于细胞中，癌变后其基因组即整合入宿主基因组中。 生殖器HPV初期低度感染或宫颈上皮内瘤样Ⅰ级病变在1~2年内可被自身的免疫系统所清除。然而并不是所有的均能被清除，高危HPV的持续感染是发展成宫颈癌及其他生殖道恶性肿瘤的主要因素。高危HPV的感染和其他的一些风险因素结合，如免疫抑制、吸烟与免疫缺陷病毒共感染都可导致宫颈癌的发生。 宫颈癌是全球第二大癌症，每年新增病例470,000例。虽然大多宫颈癌病例发现在其他的国家，但是在经济上处于弱势地位的美国妇女，每年约有11,000被诊断为宫颈癌，约有5,000人死于这类疾病。2006年，FDA批准了一项HPV疫苗。Gardasil是一种预防性疫苗，对那些已经感染的病例并没有治疗作用。宫颈癌疫苗含有重组的病毒质粒（VLPs），这些质粒能够自组装，表达L1基因合成病毒衣壳的主要蛋白。VLPs不含有病毒DNA，只引发抗原抗体反应，防止感染。这种疫苗能预防HPV-16、18型的感染，这两种亚型的感染占宫颈癌病例的70%，也能预防HPV-6、11型感染，其中90%的生殖器疣是这两种病毒类型感染引起的。 HPV的生命周期 HPV 是无包膜病毒，在宿主细胞核内复制。HPV的复制直接与上皮细胞的分化相关联。（图1）。上皮层受损，HPV病毒通过伤口进入基底层感染细胞。尽管硫酸肝素很可能与最初病毒吸附细胞有关，但受体介导病毒进入的机制目前尚不明确。一旦病毒进入基底层的角蛋白细胞，其DNA即以质粒的形式存在于细胞核 图1：图片显示正常的和人乳头瘤病毒（HPV）感染的上皮细胞层。正常的角蛋白细胞只有基底层的细胞进行分裂，很多上皮细胞在分化后失去细胞核。HPV阳性，所有的上皮层细胞仍然具有细胞活性，促使病毒颗粒的合成和释放。 中，并进行少量的表达。病毒质粒在每个细胞中大约有20~100份拷贝。病毒质粒随着被感染细胞的分裂而复制至子细胞中。一个被感染的子代细胞从基底层向上移动，并分化。而基底层的其他子细胞用以将来的细胞分化。通常来讲，未被感染的角蛋白细胞脱离基底层后将不再进行细胞的分裂，其中绝大部分上层细胞的细胞核将退化消失。而HPV阳性细胞通过病毒蛋白的作用在离开基底层后仍然保持活性。分化期时，上层HPV阳性细胞被诱导重返S期，活化表达细胞必需因子，以扩增病毒DNA。与此同时，晚期病毒蛋白包括衣壳蛋白的表达，使之组装成具有感染性的病毒粒子。随着病毒的装配，成熟的病毒粒子从脱落的上皮细胞中释放出来。这个分化依赖型调节病毒周期的机制只是刚刚开始被了解。 HPV 基因组 所有的HPV基因组均含有8个开放阅读框（ORFs），它们是由单链DNA转录为顺反子mRNAs表达而成。HPV基因产物分为早期蛋白和晚期蛋白，它们主要由2种启动子指导合成。早期启动子指导HPV早期蛋白的合成以及开放阅读框E6的上游表达。在未分化的细胞中，早期启动子的转录先于产物的复制。早期HPV蛋白包括E1、E2、E1^E4、E5、E6和E7。细胞的分化触发晚期病毒的转录，从E7的ORF起始位点活化。晚期启动子调控晚期基因的表达，包括编码衣壳蛋白的L1、L2以及E1^E4和E5。正因为晚期转录的活化与上皮细胞的分化联系紧密，因此认为细胞的特定分化因子调控这一过程。 HPV蛋白基因：E6和E7 高危的E6、E7蛋白在宫颈癌细胞中选择性的表达和保留。这些蛋