制药工程---青蒿素类衍生物抗炎免疫抑制活性研究进展.doc

青蒿素类衍生物抗炎免疫抑制活性研究进展 青蒿素是从中药青蒿(Artemisia annua L. )中分离、提取出的罕见的含有过氧基团的倍半萜内酯。青蒿素及其衍生物蒿甲醚、青蒿琥酯、二氢青蒿素等在临床上用于治疗疟疾,具有高效、速效、低毒的特点。除了它们的抗疟作用以外，在多年来的临床和实验室研究发现，青蒿素及其衍生物还具有优良的免疫抑制活性。随着近年来自身免疫性疾病的发病率不断增高，运用免疫抑制类药物进行治疗的需求增加。自身免疫性疾病大多为慢性或进行性疾病，需要长期用药，而现有免疫抑制剂的长期用药普遍观察到严重的副作用，因此临床上迫切需要新类型的高效低毒免疫抑制剂用于联合或交替用药。最近在青蒿素类衍生物的免疫抑制活性研究中发现，经过结构改造合成的新型青蒿素类衍生物的免疫抑制活性有大幅提高，同时这类青蒿素衍生物保留了在体内低毒的特性，有望发展成为一类新型免疫抑制剂。但是，人们对于这类衍生物免疫抑制活性具体的生化和分子作用机制尚不十分清楚。本文将对青蒿素及青蒿素类衍生物抗炎免疫抑制的药理作用及其机制作一综述。 青蒿素及青蒿素类衍生物抗炎免疫抑制的药理作用 综合实验室和临床研究结果发现，青蒿素类衍生物对各类红斑狼疮有显著的疗效。在系统性红斑狼疮小鼠模型上，青蒿琥酯能显著抑制抗双链DNA抗体的产生,降低尿蛋白和免疫复合物在肾脏中的沉积。125和25 mg·kg-1双氢青蒿素灌胃能明显改善狼疮性BXSB小鼠狼疮肾炎的病理状。在临床观察中，青蒿琥酯(每次50 mg，每日2次口服)、苓丹片加小剂量激素治疗能有效治疗系统性红斑狼疮 。与单纯激素对照组比较，青蒿琥酯治疗组在改善临床症状体征、降低病情评分、改善实验指标、减少激素用量以及降低并发症等方面，均有明显优势。青蒿素(0.6 g，分3次餐后口服)和冬虫夏草联合用药能够抑制狼疮性肾炎复发，并对盘形红斑狼疮和亚急性皮肤型红斑狼疮也具有显著的疗效。 青蒿素类衍生物对皮炎及光敏性皮肤病具有一定疗效。在实验动物的研究中发现，青蒿琥酯能抑制变应性接触皮炎(每天200 mg·kg-1，肌肉注射)和小鼠光变态反应(每天200 mg·kg-1，腹腔注射)。局部涂抹青蒿琥酯能够有效地抑制二硝基氯苯诱导的豚鼠过敏性接触性皮炎，减轻红斑和水肿的严重程度。临床上用青蒿琥酯(成人每天60 mg,儿童1.2 mg·kg-1静脉注射)治疗湿疹、异位性皮炎、多形性日光疹及植物日光性皮炎均有良好的治疗作用。青蒿素类衍生物对关节炎也具有一定疗效。在实验动物模型中，致炎后第12天开始腹腔注射青蒿琥酯注射液40或20 mg·kg-1能明显改善完全弗氏佐剂诱导的大鼠佐剂性关节炎关节滑膜的病理形态,减轻滑膜细胞增生，并且其作用与剂量大小有关；最近,另外2项研究表明，蒿甲醚(每天3mg·kg-1,肌肉注射)和青蒿琥酯(每天3 mg·kg-1腹腔注射)分别对胶原诱导的大鼠关节炎也具有一定保护作用。用药后大鼠关节炎的肿胀程度明显减轻，炎症细胞在关节腔的浸润和骨组织侵蚀、关节结构破坏现象明显减少。在临床上，以青蒿为主的中药复方用来治疗风湿或类风湿性疾病取得了良好的疗效。 有些研究表明青蒿素类衍生物具有增强免疫的作用。10 mg·kg-1青蒿琥酯腹腔注射能够提升动物对绵羊红细胞的DTH反应和抗体生成反应。双氢青蒿素在5μmol·L-1以下的浓度能够促进刀豆蛋白(ConA)诱导的小鼠脾细胞IL-2产生。实验证明,ConA能够强烈地刺激小鼠脾细胞产生大量的IL-2，较低浓度的ConA(2 mg·L-1)在IL-2产生早期检查青蒿素衍生物的作用,能够观察到蒿甲醚在1, 10和50μmol·L-1对IL-2产生具有抑制效果。 2．青蒿素类化合物结构改造现况 青蒿素及其传统的衍生物在临床和实验室的研究中不断被证明具有一定的免疫抑制活性。为了研究和获得免疫抑制活性更高的化合物,李英等开始尝试在青蒿素母体结构上引入新的基团,合成了一系列新青蒿素类化合物。经过体外免疫抑制活性的测定,发现以二氢青蒿素为原料,通过缩合、酯化反应合成的23种含有聚乙二醇基的青蒿素衍生物中,双取代的青蒿素醚类化合物活性较高,其免疫抑制作用显著高于青蒿素和青蒿琥酯。以二氢青蒿素为原料引入苯脂肪酸(酯)基团的一系列化合物的免疫抑制活性大大提高。体外免疫抑制活性研究中发现,有些新化合物对T细胞增殖的抑制活性与环孢素A(CsA)相当，进一步的体内动物实验也证实新型青蒿素类衍生物具有良好的抗炎免疫抑制活性。 3．青蒿素及青蒿素类衍生物抗炎和免疫抑制作用机制 3．1　T细胞激活和分裂 自身反应性T细胞被激活和克隆扩增在自身免疫性疾病中起重要作用。T细胞通过释放细胞因子,辅助B细胞产生自身抗体，参与了自身免疫性疾病如红斑狼疮和风湿性关节炎的发病机制。在细胞水平的研究中发现,青蒿素和青蒿素衍生物在不造