第18章获得性免疫反应的调节.doc

第18章 获得性免疫反应的调节 获得性免疫系统是相当成熟的防御系统，它能识别外源物并对其作出反应，而且机体可不断积累经验，再受到入侵的同时可更快、更有效地作出反应。然而这就存在了一个危险——破坏正常机体成分的危险。获得性免疫系统复杂的原因就是因其要努力确保仅攻击外源或异常组织而不对正常的健康组织造成影响。正如所料，许多不同机制共同作用，使发生自身免疫反应的机率降至最低，并且免疫系统也必须小心调节以确定其数量，质量是适当的（图18-1）。 因为T、B淋巴细胞是随机产生它们的结合抗原受体的能力的，因此最初产生自身反应细胞也就无法避免。动物是不能控制氨基酸序列的，因此也就无法控制其受体的抗原特异性。耐受性的诱导也就需要带有可结合自身抗原的受体的淋巴细胞被破坏掉或最小程度地被切断其功能。 免疫耐受 免疫耐受是指个体对抗原无特异免疫学反应的状态。生理学上这种耐受是直接针对正常组织的自身抗原的。1948年Burent和Fenner首先指出耐受的形成是由首次遭遇抗原的抗原敏感细胞的成熟度决定的。他们指出，如果淋巴细胞在其生长初期遇到抗原，将不会对此抗原作出反应。 这个理论通过对妄想性牛的观察可以得到验证，1945年Ray Owen注意到当母牛怀有两头小牛，两个胎盘内的血管可能融合，结果两小牛的血液会自由混合，并且骨髓可使细胞从一小牛增殖到另一头。每头牛出生时都是混合的血细胞，一些是自身的，一些来源于其同胎牛，这在两卵双胞胎中被称为一个嵌合体。尽管外源血细胞一般来说是不同的，但还是会存在下去。每一头嵌合体小牛对它双生牛的血细胞的存在是完全耐受的（图18-2）。Burnet和Fenner认为这种情况很少发生，牛在外源细胞生长初期遭遇此种细胞，但那时抗原敏感细胞对所遇到的抗原已经耐受。如果在出生后，无任何关系的牛的细胞会被排斥。Medawer与其同事将一个先天损伤（A的小鼠的脾细胞移植给另一先天损伤（CBA）的新生儿。当CBA鼠成熟时它们能够接种A鼠的皮肤移植，而不能接受无关鼠的移植。这种耐受通过Medawar’s同组人的实验得到证实，实验中它们成功地进行了一黑色鼠的皮肤移植，而长成为一白色鼠。 如果对正常或耐受者的B，T细胞进行致死性照射，那么耐受也会出现在这两种淋巴细胞群中。然而它们对于耐受诱因的易感性相当不同。T细胞可以快速，轻易产生耐受病维持这种耐受达100多天（图18-3）。相比较B细胞要慢很多（T细胞只需24小时的过程，B细胞需10天）。并且50天内就会恢复正常。因为细胞介导或抗体介导的免疫反应均需要TH细胞，所以动物可能要进行功能性耐受而B细胞则不需要。 T细胞耐受 T细胞受体选择 T细胞对抗原作出反应的能力要依赖于它是否拥有可结合抗原的受体。如果缺乏受体，T细胞耐受就会发生（图18-4）。虽然理论上机体可以利用α/β或γ/δT细胞受体的许多组合中的一部分，但能真正被成熟的T细胞所利用的受体比预料的要少的多。（α/β或γ/δ是由14章提到的过程产生的）几个过程会限制受体的多样性。首先用于产生T细胞多样性的机制不可避免地会产生非功能性受体，例如，可能有2/3的基因重排是在框架以外的，产生这种非功能性TCRs的细胞会凋亡。第二，存在T细胞阳性选择，这种T细胞携带有受体，可结合动物自身的MHC分子。因此T细胞必须能够对抗原提呈细胞上的MHC相联的抗原片段作出反应，不能识别自身MHC的T细胞必须要被消除掉。第三，带有自身抗原受体的T细胞也会被杀死，这种受体可引起自身免疫反应的破坏，这种T细胞死亡叫阴性选择或无性式删除，是一种自身耐受的重要机制。 阴性（负向）选择 当T细胞在胸腺内成熟，抗原受体即会出现在其表面。阳性选择可以确保识别自身MHC分子的细胞存活，然而那些受体与自身抗原结合太紧密的细胞则会被杀死（图18-5）。清除这些T细胞的时间和强度取决于TCR与自身抗原的亲和力，即高亲和力TCR的T细胞的清除比低亲和力的T细胞更块和更彻底，最后离开胸腺的T细胞是无危险的自身反应细胞。 一个关于阴性选择的概念的问题是胸腺中自身抗原的提呈。一般会认为每个组织或细胞类型均会拥有其组织特异抗原，这样皮肤抗原也就严格针对皮肤，而肝脏抗原即针对肝脏。然而，研究表明，胸腺髓质的上皮细胞是唯一不同的，它们在此部位表现出混杂的基因表达，这些胸腺上皮细胞中包含有一种转移调节物（叫自体免疫调节物，或aire），它可促进许多不同蛋白的表达。这些蛋白一度被认为是对其他组织严格限制的，例如胰岛素（insulin），甲状腺球蛋白（ thymoglobulin ）和髓磷脂基础蛋白（myelin basic protein）。这样情况下，胸腺上皮细胞确信自身反应T细胞会遇到胸腺内的许多正常组织，并被清除。aire基因中的错误会引起多种自体免疫疾病。另外被巨噬细胞和B细胞吞噬的