抗菌药物新靶位 - 中国医药生物技术.pdf

302 中国医药生物技术 2012 年8 月第7 卷第4 期 Chin Med Biotechnol, August 2012, Vol. 7, No. 4 DOI:10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2012.04.011  ·综述· 抗菌药物新靶位 陈盈盈，张玉彬，顾觉奋 近年来，由于过度使用抗生素，特别是滥用抗生素，病 间体 I 和 II 。 原菌日益广泛的耐药性已成为药物治疗中越来越常见的问 某些革兰阳性菌酶，如金黄色葡萄球菌 FemABX 酶以 题[1] 。为了克服细菌的耐药性，特别是多重耐药性问题，人 甘氨酰-tRNA 为底物，增加 5 个甘氨酸残基，参与肽交联； 们需要运用新的思路去发掘新的抗生素，因此，探索新型抗 肺炎链球菌 MurM 和 MurN 连接酶分别向脂质中间体 II 菌机制已成为目前的迫切需要。本文综述了近几年发现的抗 添加 Ala/Ser 和 Ala 。虽然这些酶不是广谱抗菌的靶位，但 菌药物的新靶位，分别从作用于细菌（真菌）细胞壁、细胞 这些酶的抑制剂可能用于与青霉素协同治疗耐青霉素病原 膜、RNA 聚合酶、胞内代谢及调控等 4 方面来谈抗菌药物 体。 的新作用靶位。 李冬和李卓荣[3]报道，5-氨基-呋喃糖苷衍生物大多有抗 分枝杆菌的活性，也可以有效抑制丙氨酸消旋酶，其最低抑 1 细胞壁 菌浓度为 3112 μg/ml 。Sova 等[4]发现 1- （4- 甲氧苯基磺酰 肽聚糖（peptidoglycan ）是构成细菌细胞壁的主要成分， 氨基- ）3-吗啉丙烷-2-磷酸二氢（图 1 ），是目前为止最好的 革兰阳性和阴性细菌中都含有肽聚糖结构，因此肽聚糖的生 MurE 连接酶抑制剂，其 IC50 为 6 μmol/L 。其他作用于肽 物合成途径成为开发广谱抗菌药物的研究热点。 聚糖生物合成途径的靶点及其抑制剂如表 1 所示。 D-丙氨酸是细菌细胞壁中肽聚糖结构的组成成分，主要 存在于二肽 D-丙氨酰-D-丙氨酸中，D-丙氨酸直接参与相邻 2 细胞膜 肽聚糖链的交联。在原核生物中，D-丙氨酸的主要合成途径 细菌中 FASII 系统的单功能酶已成为基因组驱动的新 [2] 是通过丙氨酸消旋酶（Alr ）催化 L-丙氨酸转化而来 。 催化肽聚糖合成的胞浆步骤的酶包括烯醇丙酮转移酶 MurA 、黄素依赖还原酶 MurB 和 ATP 依赖的连接酶 MurC 、MurD 、MurE 和 MurF ，通过这些酶的作用，为 UDPMurNAc 乙酰基侧链添加 L-丙氨酸、D-谷氨酸、内消 旋二氨基庚二酸（M-DAP ）或 L-赖氨酸、D-丙氨酸-D-丙 氨酸二肽，生成 UDPMurNAc-五肽，之后移位酶 MraY 和 R = 4-CH O