P13K／PTEN信号通路与肿瘤血管形成关系的研究进展.pdfVIP

实用医学杂志2011年第27卷第22期 4169 PI3K／PTEN信号通路与肿瘤血管形成关系的研究进展 江克华 董 自强 宋兴福 袁红纲 血管生成在肿瘤的生成和转移 中 NF．KB负调节PTENmRNA的表达。 的小鼠中由于eNOS活性降低 ，致使血 起重要作用，受多种促进 ／抑制机制构 Akt是 PI3K下游非 常重要 的分 管成熟障碍，而且在局部缺血和VEGF 成的平衡系统调节 ，并受血管生成开 子，它有 Aktl、Akt2、Akt3三个亚型。当 诱导的血管发生中存在缺陷及存在严 关的控制。研究发现，PI3K／PTEN信号 细胞受生长 因子等刺激后 ．胞 内的 重的外周血管病变。表明AKT1在局部 通路不仅在细胞增殖 、凋亡 中发挥作 PI3K活化 ，活化的PI3K磷酸化其底物 缺血和VEGF诱导的血管发生中起差 键作用。 ， 用…．且是血管生成各类信号通路的调 3，4二磷酸磷脂酰肌醇 (PIP2)转化为 节中心，决定着血管的最终生成状态。 3，4，5三磷酸磷脂酰肌醇 (PIP3)。Akt 3 PI3K／PTEN 通 过增 加 HIF．1和 本文就 PI3K／PTEN在肿瘤血管生成中 通过与PIP3结合 ，导致 AKT细胞膜募 VEGF的表达调节血管的形成 的作用进行综述。 集反应，并通过磷脂酰肌醇依赖性激酶 缺氧是肿瘤微环境的一个特性。与 1 PI3K／PTEN信号通路的介绍 1(PDK1)使其第 308位上的苏氨酸位 促进肿瘤新生物的生长相关。低氧诱导 磷脂酰肌醇一3一激酶 (PI3Ks)根据 点(Thr308)磷酸化而被激活 ，在PDK．2 因子 1(HIF．1)在缺氧时充当转录激活 结构 、底物、功能及激活机制的不 同分 的存在下第 473位上 的丝氨酸位 点 的介质。生长因子 、细胞 因子等经过 为 I、Ⅱ、Ⅲ类。其中PI3KsI类又分为 (Ser473)磷酸化从而导致AKT完全磷 PI3K或 MAPK的活化刺激 HIF一1d的 PI3KsIA类和 IB类，IA类通过受体 酸化。一旦AKT激活，它将磷酸化激活 合成。HIF一1通过结合VEGF启动子缺 酪氨酸激酶 (RTKs)激活 ，而 IB类通 或抑制下游分子调节肿瘤血管的形成 氧效应元件HRE调节VEGF的表达及 过 G一蛋白偶联受体 (GPCRs)激活。 等。 其受体的转录，促进肿瘤新生血管的形 PI3KsIA类 由p110催化亚基及 p85 2 PI3K、AKT在血管形成中的作用 成。 调节亚基异二聚体构成．其中PIK3CA、 PI3K／AKT通路在肿瘤血管发生 生长 因子使 PI3K活化从 而调节 PIK3CB、PtK3CD编码 pl10的三 个亚 方面的作用成为研究热点 ，在斑马鱼 HIF—la的表达 ，胰岛素和 EGF通过 型 ：pll0d、pl1013、pl108。而 p85亚基 中，K—ras／PI3K／AKT信号对于造血作 PI3K信号通路诱导 HIF一10【和 VEGF 的 三 个 亚 型 p85c~、p8513、p85y 被 用及血管形成是必需 的[43。有研究用 的表达。HIF．1依赖的基 因转录可被 PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3 所 编 码 。 RCAS逆转录病毒载体系统发现PI3K、 AKT—DN或 PI3K 以及野生型 PTEN所 PI3KsIA类通过调节它 的调节亚基 AKT的强表达可诱导血管形成。而在 阻止．反之转录通过组成性激活AKT p85与上游受体结合 ，使生长因子激活 鸡的胚胎 中VrEN过表达或 PI3K显性 的形式被激活。另外PI3K或AKT的过 它 ．催化 PIP2的 D一3位置转化成 负性结构的过表达抑制血管的形成 ，表 表达使VEGFmRNA表达水平增高 ，而 PIP3，引起下游信号的序贯激活。IB 明PI3K信号通路对于正常胚胎的血管 LY294002可抑制 VEGFmRNA 的表 类由pllOy催化亚基和pl01调节亚基