Rho GTP酶在阿尔茨海默病中的研究进展.pdfVIP

实用医学杂志2016年第32卷第5期 · 临 床 新 进 展 · RhoGTP酶在阿尔茨海默病中的研究进展 喻慎仪 张璐 阿尔茨海默病 (Alzheimersdisease，AD)是最常见的进 成的神经元损失。 行性神经系统退行性疾病．以渐进性的认知和记忆的障碍 2．2 RhoA／ROCK通路与AB 新近研究发现AB低聚物 和情志的异常改变为主要临床特征 。AD的标志性病理改 通过神经营养 因子受体 pTSNTR激活G11P酶RhoA／ROCK 变为 B一淀粉样蛋 白(B．amyloidprotein，Ag)沉积形成的老年 通路——主要 包括 RhoGTP酶、Rho激酶 (Rhoassociated 斑 (senileplaques)和 由磷酸化的不溶性tau蛋 白组成的神 kinase，ROCK)及其作用底物，由此调节与AB诱导的神经 经原纤维缠结 (neurofibfinarytangles，NFTs)【。RhoGTP酶 元死亡过程相 关的SORTIIJN蛋 白的增加 【激活的RhoA 家族主要包括 RhoA、Rac1和cdc42，均与神经发育密切相 诱导Ag42的增加 ，后者可以有效地通过选择性地抑制 关，它们被认为是位于神经细胞膜表面受体信号通路的分 Rho相 关蛋 白激酶 (ROCK)—— Rllo的下游效应器 [10]。 子开关．对调节神经元的发育和轴突结构起到至关重要的 对 RhoA／ROCK通路信 号传导和药物干预的研 究可能会 作用[21。近年来．有文献报道RhoGTP酶和作为其最重要的 为如何减少作为AD主要致病 因素的Ag的产生提供新 下游效应器之一的ROCK与AD的发生、发展密切相关。本 思路 。 文就这一研究进展进行综述 2．3 ROCK与Ag 作为 Rho重要下游效应 器的ROCK 属于丝氨酸／苏氨酸蛋 白激酶。能通过促进 APP生成具有 1 RhoGTP酶的神经生物学作用 神经毒性的AB42，因此通过抑制 ROCK来减少A 2生 RhoGTP酶作为重要的 “分子开关”，通过结合 GTP的 成是延缓或 阻止 AD的进展 的一种 治疗策略 。HER． 活化状态和结合 GDP的无效状态之 间的交替循环。将上游 SKOWITZ等 [11]发现 ROCK2蛋 白水平在无症状和具有轻 信号转导至下游效应器 。调节这一过程涉及 3种重要的 度认知障碍的AD大脑 中增加 。表 明ROCK2的水平在AD 蛋 白，包括鸟苷酸交换 因子 (Guaninenucleotideexchange 的早期阶段发生改变并且整个疾病进程持续提升 ．提示 factors，GEFs)，GTP酶活化蛋 白(G1 eactivatingproteins， ROCK2可通过拮抗 Ag作 为AD的治疗靶 点 法舒地 尔 GAPs)和GDP分 离抑制因子 (GDPdissociationinhibitors。 (Fasudil)作为著名的ROCK抑制剂之一 。已被证明具有神 GDIs)[。RhoA、RacI和Cdc42对轴突生长调节的作用并不 经保护作用．可以通过抑制神经炎症反应保护Ag诱发 的 一 致。Rac1和 Cdc42促进神经轴突的形成和扩展 ，而RhoA 海马神经退行性疾病 [133。SONG等 [121发现法舒地尔能够减 的激活则抑制神经轴突生长并诱导轴突回缩[。RhoA的信 轻AO诱导的AD模型大鼠的海马神经元损害并改善认知 号增加肌球蛋 白Ⅱ的活性，促进神经元轴突回缩和生长锥 功能障碍。 (gro．~hcone)萎陷．而 Rac1和 Cde42调节生长锥的片状伪 3 RhoG’IP酶与NFTS 足和丝