肿瘤免疫2.docVIP

肿瘤免疫学 第一节 肿瘤抗原 第二节 机体抗肿瘤免疫的机制 　 (tumor immunology)是研究肿瘤的抗原性，机体对肿瘤的免疫应答，机体的免疫状态与肿瘤发生、发展的相互关系以及肿瘤的免疫诊断、预防和治疗等的学科。早在1909年Ehrlich就指出机体具有保护自己，抵抗癌变细胞的能力，并建立了肿瘤免疫的概念。1959年Thomas提出了免疫监视的机制，1970年Burnet对此加以精辟的分析并提出肿瘤的免疫监视学说，为肿瘤免疫学理论的建立打下了基础。随着单克隆抗体的问世，细胞因子的发现和研究，特别是廿世纪80年代中后期，分子生物学和免疫学迅速发展并交叉渗透，进一步推动了肿瘤免疫学的发展，同时也促进了肿瘤免疫技术在临床诊断、治疗肿瘤上的应用。 第一节 肿瘤抗原 肿瘤抗原是指细胞癌变过程中出现的新抗原物质的总称。关于肿瘤抗原的分类和命名，目前尚无统一标准，下面介绍两种分类方法。 一、根据肿瘤抗原特异性分类 (一)肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen, TSA) TSA仅存在于肿瘤细胞表面而不存在于正常细胞或其他种类的肿瘤细胞。这类抗原是通过近交系小鼠间进行肿瘤移植排斥的方法得到证实的。实验过程，先用化学致癌剂甲基胆蒽(methyl-cholanthrene，MCA)诱导小鼠皮肤发生肉瘤，当肉瘤生长至一定大小时，予以手术切除。将此切除的肿瘤组织移植给正常同系小鼠后可生长出肿瘤。若将此肿瘤植回原来的肿瘤小鼠，则移植的肿瘤被排斥，表现该肿瘤具有诱导机体产生特异性免疫排斥反应的抗原。此类抗原是由动物肿瘤移植排斥实验所证实，又称肿瘤特异性移植抗原(tumor specific transplantation antigen, TSTA)。实际上，TSTA是TSA的一种表现形式。人类是否存有TSA，争论已久，但最近已在人黑色素瘤细胞表面证实TSA的存在。它是“沉默基因”活化表达的产物，称为MAGE-1(已被克隆的黑色素瘤抗原)。它与HLA-A1分子共表达于某些黑色素瘤细胞表面。TSA主要诱发T细胞免疫应答。 (二)肿瘤相关抗原(tumor associated antigen, TAA) TAA是指非肿瘤细胞所特有，在正常细胞上也有微量表达，只是在细胞发生癌变时表达明显增加。此类抗原只表现出量的变化而无肿瘤特异性。TAA一般可活化B细胞产生相应抗体。 二、根据编码肿瘤抗原基因分类 (一)正常细胞基因编码的肿瘤抗原 1.“沉默基因”表达的肿瘤抗原 沉默基因(silent genes)指正常细胞不表达，当细胞发生恶变时表达的宿主基因。如：黑色素瘤抗原—MAGE，肥大细胞瘤抗原—P815A。 2.胚胎抗原 是胚胎发育期由胚胎组织产生的正常成分，出生后可能控制编码该抗原的基因受阻遏而逐渐消失，或表达量很低。当细胞癌变时，受抑制的基因脱阻遏，胚胎抗原重新合成，大量表达于肿瘤细胞表面，也可分泌到血清中，成为诊断肿瘤的一个重要辅助指标。人类肿瘤中已发现多种胚胎抗原，其中对甲胎蛋白和癌胚抗原的研究最为深入。 ①甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)是一种分泌性胚胎抗原，主要由胎肝和卵黄囊产生的70 kD分子量的糖蛋白。正常成人血清中含量极微(＜20ng/ml＝用常规免疫方法不能检出。肝细胞发生癌变时，AFP在血清中的含量急剧增加，常超过500ng/ml，在癌组织提取液、腹水中也可检测出。虽然少数其他肿瘤(如胃癌、肺癌等)、肝炎、肝硬化患者以及孕妇血清中也可检出AFP，但其含量明显低于肝癌患者血清中的水平。肝癌患者血清AFP升高比其临床症状早出现3～8个月，因此AFP可作为肝癌早期普查、诊断，判断疗效，监视复发的一项重要免疫学指标。 ②癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA) 是一种膜结合性胚胎抗原，分子量为180 kD的糖蛋白。最初在结肠癌和直肠癌组织中检出，由于高水平CEA出现于2～6月胎儿肠、胰和肝脏等组织，故称为癌胚抗原。正常机体由消化道分泌的CEA大多进入肠腔，血清中水平极低(＜2～5ng/ml＝。细胞癌变时所分泌的CEA，其极性可发生改变，并进入血液，使血清中水平增高。CEA除在结肠癌、直肠癌患者外，在内胚层来源的恶性肿瘤(如食管癌、胃癌、肝癌和胰腺癌)以及其他一些非肿瘤性疾病(如肾病、肝硬化、肠息肉和消化道炎症等)患者的血清也可见增高，故它不是消化道特异性的肿瘤抗原。由于早期结肠癌CEA的检测率低，一般不用于诊断。但在临床上，观察CEA动态水平，有助于疗效的判断及复发、转移的观察。 (二)突变细胞基因编码的肿瘤抗原基因突变并非都对细胞生长产生不利影响，只有少数调控细胞生长的基因突变后才会导致细胞恶性转变。由这些突变基因