第13章 免疫调节剂.docVIP

第四十章 免疫调节剂 Immunoregulation Agent 动物在长期的种族进化过程中，产生了复杂而完善的免疫系统，由免疫细胞和免疫分子组成一个完整的免疫网络，产生极为精密而协调的免疫应答，以保证体内免疫环境相对的稳定。当免疫功能失常，应用不同类型的免疫调节剂治疗，是临床实践中不可缺少的。发生免疫功能缺损或低下时，可引起感染性疾病、免疫缺陷或肿瘤，应用免疫增强剂，能使免疫功能重建，恢复正常或增强，疾病得以痊愈。发生免疫功能亢进时，可引起各种类型的超敏反应、移植排斥、炎症和自身免疫病，应用免疫抑制剂，能降低免疫功能，达到治疗目的。在医疗实践中，还发现一类药物，具有双向免疫调节作用，对过低的免疫应答起加强作用，对过高的免疫应答起抑制作用，如人参“虚则补之，实则泻之，低者升之，高者抑之”，达到调节免疫功能，保持动态平衡的作用，这类药物称免疫调整剂，实际上，它还是以增强免疫功能为主。上述三类药物统称免疫调节剂(immunomodulator)。 针对机体免疫功能低下或亢进的免疫状态，应用免疫调节剂，人为的增强或抑制机体的免疫功能，达到治疗疾病的治疗方法，称为免疫治疗(immunotherapy)。将正常动物的造血干细胞或淋巴干细胞移植给免疫功能缺陷的患者，使其恢复正常免疫功能的措施，则称为免疫重建(immune reconstitution)。 一、免疫增强剂 (一) 概 述 免疫增强剂(Immune potentiator)根据其作用特点分为两类：一类是可非特异性地增强机体免疫功能，主要用于治疗免疫功能低下所致的疾病，如免疫缺陷病、肿瘤或病毒及真菌感染等，如胸腺肽、干扰素、左旋咪唑及真菌多糖等，应用后，可立即引起机体发生短暂的，而又广泛的免疫增强作用。另一类是免疫佐剂(immune adjuvant)或简称佐剂，制备疫苗时，能辅佐抗原，增强疫苗对机体的免疫力，即一种物质先于抗原，或与抗原同时，或与抗原混合后，注射动物，能非特异地增强抗原对机体的特异性免疫应答，发挥其辅佐作用，如明矾及卡介苗等，免疫佐剂的作用特点有二：①使抗原性弱小的多肽或多糖，明显地增强其产生特异性免疫应答的能力；②用最少量的抗原，最少的接种次数，能辅助其刺激机体产生足够的免疫应答、高滴度的抗体，在血液中或粘膜表面能维持较长的时间，发挥持久的接种效果。 医学界研究制备疫苗使用免疫佐剂的历史较长，Ramon(1925)首先用明矾制备了沉淀破伤风类毒素，随后，Schmidt(1939)也用明矾制成了口蹄疫疫苗和气肿疽菌苗，及加氢氧化铝胶的口蹄疫疫苗；这些铝盐类佐剂的效果虽好，但在注射局部不易分散吸收，可能长时间停留，引起强烈的炎症反应。油佐剂的研究历史也很早，Lemoignae(1916)曾用羊毛脂与石蜡油制出了伤寒沙门氏菌乳剂苗，随后，Prevet用羊毛脂加琼脂为佐剂，制备了炭疽菌苗；我国于1958年曾用羊毛脂和液体石蜡油，制备了猪丹毒乳剂苗，尽管这些佐剂明显地提高了疫苗的免疫原性，但由于油剂苗十分粘稠，不易注射，加之，矿物油在体内不易代谢分解，致使接种局部肿胀严重，形成肉芽肿，进而发展成溃疡，难以广泛应用。为解决矿物油不能被机体代谢的缺点，20世纪60年代后期，Hilleman发明了一种在体内可以代谢的佐剂，称“佐剂65”(水花生油乳化佐剂)，它的主要成分是用精制花生油代替白油(white oil)，再加入单硬脂酸铝和甘露酐单油酸脂作为乳化剂制成，是一种油包水型乳剂，由于这种佐剂一方面可被机体代谢，不产生过度刺激，另一方面可经淋巴道将抗原运送到整个淋巴系统，形成广泛的刺激，产生高效价的抗体，用其试制流感疫苗等，通过对接种的实验动物和人的观察，均表现良好的佐剂活性；若在“佐剂65”内，再加入多聚核苷酸(Poly I:C或Poly A:U)，由于核苷酸激酶活力加强，其作用还可提高多倍。近些年来，对微生物性佐剂的研究也很重视，除早期应用分枝杆菌和卡介苗外，为减少副作用，进而又从卡介苗细胞壁中提取小分子的胞壁酰二肽(muramyl dipeptide，MDP)等，经试用，不但表现出良好的佐剂作用，还可用于肿瘤的治疗，由此认为：它是一种很有发展前途的佐剂，受此启迪，还从其他细菌细胞壁获得了类似的结构成分，同样表现佐剂作用。 (二) 分 类 目前已被证实有免疫增强作用的物质多达百种以上，根据工作需要，可从不同角度对这些物质作如下分类： 1.根据组成成分区分 从简单的无机盐类到十分复杂的有机物，有不少具有佐剂活性，能增强免疫功能，现简述如下： (1) 细菌及其结构成分：细菌有短小棒状杆菌、卡介苗、百日咳杆菌、布鲁氏菌、沙门氏菌、李氏杆菌、肺炎克雷伯氏菌、葡萄球菌和链球菌等。细菌的结构成分有从卡介苗细胞壁中提取的胞壁酰二肽、粪链球菌提取的肽聚糖(PG)、短小棒状杆菌提取