一氧化碳与细胞凋亡.docVIP

一氧化氮与细胞凋亡 摘要:一氧化氮（NO）是一种广泛存在于机体内的信号分子，具有多种生理功能。NO对细胞凋亡具有双向调节作用。NO调节细胞凋亡的相关机制有很多，包括调节相关基因p53的表达、线粒体途径、Fas途径、以及调节亚硝化来影响胱天蛋白酶活性等。通过对NO调控细胞凋亡机制的深入研究，将有助于人们对细胞凋亡异常所导致的疾病的病因加深了解，进一步推动相关疾病的预防及治疗。 关键词：一氧化氮；细胞凋亡 一氧化氮（NO）是重要的细胞间与细胞内的信息传递物质，参与机体多种生理功能的调节。大量研究表明NO具有第二信使和神经递质的功能。近年来发现NO也参与细胞凋亡的调控。细胞凋亡是有基因控制的细胞主动死亡的过程。细胞凋亡异常与许多疾病的发生发展有关，故对其研究有重大意义。 1.NO的生成及其对细胞交往具有双重作用 NO是活体组织中由L-精氨酸，氧分子以及NADPH在一氧化氮合酶（NOS）的催化下发生氧化反应生成的。NO对细胞的凋亡具有双重效应：NO既可以促进细胞凋亡，又可以抑制细胞凋亡。不同类型的细胞，不同的NO浓度，甚至在凋亡的不同阶段，NO所起的作用可以完全不同。 2.NO促进细胞凋亡及其相关机制 NO能够促进多种细胞凋亡，如神经细胞、淋巴细胞、血管平滑肌细胞等。很多由细胞因子、药物等引起的细胞凋亡也是由NO介导的,如脂多糖（LPS）引起的比微血管内皮细胞的凋亡。NO能够引导细胞凋亡的特性可以用于某些疾病特别是肿瘤的治疗*。NO诱导细胞凋亡的机制很多，包括通过各种信号闯到途径作用于p53、Fas等，最终导致胱天蛋白酶级联反应，启动细胞凋亡程序。NO氧化形成的活性氧类物质，通过氧化损害蛋白质、脂类和核酸，破坏线粒体结构的完整性等诱导细胞凋亡。这些机制相互联系、相互包含，通过协同作用，最终导致细胞的凋亡。 2.1 p53途径 NO诱导细胞凋亡的相关机制之一是依赖于相关基因p53的表达。如NO能够显著的增加p53表达而剂量-时间依赖性的抑制鳞状细胞癌细胞Tac8113的增殖。在人黑色素瘤细胞系中，NO供体化合物也是通过p53表达诱导细胞的凋亡⑴。内源或外源的NO还可通过减少p53向核外的转移从而有利于p53的隐定和激活，来调节细胞凋亡。 2.2线粒体途径 线粒体是NO引起细胞凋亡的靶标。NO可通过线粒体膜电位降低、转运孔的打开，直接介导细胞色素c的释放，而胞浆内的细胞色素c可以活化胱天蛋白酶依赖的细胞凋亡信号通路。有研究表明,NO供体能够下调牛嗜鉻细胞内抗凋亡蛋白的表达，而上调促凋亡蛋白的表达，引起线粒体细胞色素c的释放⑵。NO还能通过抑制呼吸作用和线粒体复合体Ⅰ的活性而影响线粒体的能量代谢来诱导细胞凋亡。 3.NO抑制细胞凋亡及其相关机制 虽然NO能诱导多种细胞凋亡，但保持一定浓度的NO水平确实很多细胞避免凋亡所必需的。在某些细胞系中，NO表现为较强的抗凋亡特性，例如人类肝细胞系HuH7对IFN-γ诱导的凋亡具有抗性，研究发现HuH7细胞中iNOS的mRNA的表达均有所上升，经过iNOS抑制剂L-NAME处理后，其对IFN-γ诱导的凋亡具有敏感性⑵。 3.1 Fas途径 CD95L（FasL）诱导凋亡是凋亡的主要机制之一，FasL结合细胞表面的Fas导致一系列胞质蛋白质的招募，促进调往抑制蛋白Fas相关死亡区与蛋白样白介素-1β转换酶抑制蛋白的泛素化蛋白酶体降解途径，最终激活胱天蛋白酶，引发其级联反应，导致细胞凋亡。NO能够抑制Fas与其配体结合后Fas受体的簇化，并通过选择性的亚硝基化，抑制蛋白激酶，只FLIP抵抗降解，来对抗Fas诱导的细胞凋亡。 3.2线粒体途径 生理浓度的NO在多种细胞类型的线粒体中起抗凋亡作用。通过膜的去极化与钙离子的积聚作用而可逆性的抑制PTP的开放，导致细胞色素c的释放减少，抑制细胞凋亡。 4.结语 NO在细胞凋亡的调控中起到了至关重要的作用。细胞凋亡异常可使人体的稳态失调并促使各种疾病的发生。通过对NO调控细胞凋亡机制的深入研究，将有助与人们进一步理解细胞增殖和死亡的分子遗传机制，对细胞凋亡异常多导致的相关疾病的病因研究及预防治疗具有极其重要的意义，也将成为癌症的预防与治疗提供新思路和新的突破点。 参考文献 ⑴Williams HM et al.Neurosci Res,2008,60(4):380-388 ⑵Perez-Rodringue R er al.J Neurosci Res,2007,85(10):2224-2238 ⑶Vadrot N et al.J Inerferon Cytokine Res ,2006,26(12):901-913