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伊伐布雷定与心血管系统疾病 摘 要：伊伐布雷定是目前唯一的一个应用于临床的HCN通道选择性抑制剂，其在HCN开放状态下从细胞内侧进入，与通道内的位点结合抑制If电流，从而达到减慢心率的作用。伊伐布雷定的作用机制决定了其在减慢心率的同时不影响心肌收缩力和左心室收缩功能；治疗剂量下不影响QTc，无尖端扭转性室速的风险，不影响PR间期和QRS间期，也不干扰心肌工作细胞和传导细胞的不应期和传导功能；对支气管平滑肌、血脂、血糖、血压无干扰的特点。目前许多临床研究表明，伊伐布雷定对冠心病、心力衰竭患者的临床症状以及预后有明确的改善作用，对快速型窦性心律失常有明确的疗效。本文将对伊伐布雷定在冠心病、心力衰竭和快速型窦性心律失常中的应用进行综述。 关键词：伊伐布雷定 冠心病 心力衰竭 快速型窦性心律失常 既往的研究已经证实，心率的加快无论是在健康人群或是高血压、冠心病、心力衰竭等患者中都是一个独立的危险因素，而且与心血管事件全因死亡率呈正相关。而降低心率除了有利于心绞痛临床症状的控制，而且对冠心病、心力衰竭患者的预后有着重要作用。2008年柳叶刀杂志发表的BEAUTIFUL试验也表明，对于慢性稳定型冠心病合并左室收缩功能障碍的患者，心率高于70bpm者较低于70bpm者有着更差的临床结局[1]。故控制心率作为临床治疗的靶点已经形成共识。目前临床上常用的控制心率的药物有β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙离子拮抗剂等，但因副作用和禁忌症，使β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙离子拮抗剂在临床应用中受到一定的限制。伊伐布雷定是一种新型的控制心率的药品，其通过特异性的抑制If起搏电流降低窦房结节律，从而达到减慢心率的作用。目前许多临床研究表明，伊伐布雷定对冠心病、心力衰竭患者的预后并不输于β受体阻滞剂，因此越来越受到研究者和心血管科医生的重视，同时也给那些对β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙离子拮抗剂有副作用或禁忌症的患者带来了新的希望。 1.伊伐布雷定的作用机制和生物学特性 1.1作用机制：心脏能够发生自发性、节律性搏动的关键因素是，在其特殊传导系统中存在着能够在舒张期自动去极化的自律性心肌细胞，包括窦房结细胞、房室结细胞以及希氏束和浦肯野纤维等。正常情况下窦房结是正常起搏点，控制着心脏的跳动，心率的快慢取决于窦房结细胞自动除极频率。参与窦房结自动除极的离子流目前认为有以下几种：超极化激活的阳离子电流If、延迟整流钾电流Ik、内向钙电流ICa-T、钠钙交换电流INa/Ca、持续性内向离子流IST、背景电流（包括钠流和钾流）和D型ICa-L等。If通道为超极化激活的环核苷门控通道（hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel,HCN）目前认为主要有钠离子和钾离子流通过，近期有研究发现还有钙离子流的成分[2]。HCN通道有4种基因亚，HCNl、HCN2和HCN4存在于心脏组织中，而HCN3主要存在于神经纤维中。HCN4是迄今为止发现在哺乳动物心脏窦房结、房室结、希氏-普肯耶纤维传导系统中最高表达的亚型。而在人的窦房结细胞中HCN4存在高表达[3]o伊伐布雷定是目前唯一的一个应用于临床的HCN通道选择性抑制剂，其在HCN开放状态下从细胞内侧进入，与通道内的位点结合从而抑制If电流，作用效果与HCN开放的数量相关。伊伐布雷定呈剂量依赖性的抑制If电流，能减缓窦房结细胞舒张期去极化曲线的斜率，能够降低动物和人的静息心率及运动心率[4]。 1.2生物学特性：伊伐布雷定的作用机制决定了其对支气管平滑肌、血脂、血糖、血压无干扰的特点；减慢心率的同时不影响心肌收缩力和左心室收缩功能；治疗剂量下不影响QTc，无尖端扭转性室速的风险，不影响PR间期和QRS间期，也不干扰心房、房室结、希氏-浦肯野系统及心室的不应期和传导功能[5]；停药后无反跳现象，不会诱发心肌缺血症状[6]。口服伊伐布雷定后，能迅速且几乎完全被吸收，空腹条件下1h后可达血药浓度峰值；在体内约70％与血浆蛋白结合；伊伐布雷定只经CYP3A4代谢；在血浆中的主要半衰期为2h，有效半衰期为11h。总清除率400ml/min，肾清除率70ml/min。本品的N-去甲基衍生物是人体内主要活性代谢物，代谢物随粪便和尿液排出，尿液中原药含量约4％[7]。 1.3副反应及药物的相互作用：较常见的不良反应是窦性心动过缓(3.2％)和一过性视觉症状(16.4％)。视觉症状主要是因为视网膜细胞存在If通道，当伊伐布雷定抑制If通道后，会出现包括闪光幻视、频闪效应、非特异性视觉模糊等视觉症状。2009年Macher等[8]报道了持续应用大剂量伊伐布雷定对司机工作的影响的研究，结果显示，应用大剂量伊伐布雷定，无论有无视觉反应，均不影响司机行车。因此伊伐布雷定引起的一过