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高脂血症的个体化药物治疗 冀 玮 中南大学临床药理研究所 高脂血症 最新的中国居民营养与健康状况调查结果显示，我国约6000万成人肥胖，高脂血症病人有1.6亿，其发病率还有继续上升的趋势。高脂血症已经成为当今严重威胁人类生命和健康的疾病。 高脂血症 判断血脂异常症，临床上常检测血总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，通常分为高胆固醇血症、高三酰甘油血症和混合型血脂异常症三种。其治疗方法是降低血TC、TG和LDL-C水平，提高血HDL-C水平。 调脂药物 HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类） 苯氧芳酸类（贝特类 ） 胆汁酸螯合剂类 烟酸类 胆固醇吸收抑制剂（依泽替米贝） 据医院调脂用药联网监控数据表明，2OO4年16城市样本医院调脂用药总金额近2亿元，较2OO3年同比增长了35％，在心血管用药总额中占6％，他汀类药物是调脂类 药物中备受瞩目的类别。 各类降血脂药物对血脂的影响(%) 他汀类调脂药 2004年全国调脂类药物市场已超过了30亿元，其中他汀类药物占据1／3。据统计， 迄今为止，全球开发和在研的他汀类药物已有1 2个品种。2004年在我国销售的他汀类调脂药主要是阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀五大品种， 占医院心血管用药整体份额的5％左右。 最新上市的有罗苏伐他汀（超级他汀）和匹伐他汀. 他汀类药物具有除降脂作用外的心脑血管保护作用，如改善内皮功能、抗炎、抑制血管平滑肌的迁移和增殖，稳定斑块和抑制血栓形成等。他汀类药物的发现和运用，开辟了调脂治疗的新纪元。 已批准上市的HMG-CoA还原酶抑制剂 他汀类药物临床应用效果的多样性 大规模临床试验表明他汀类药物降低血浆LDL的幅度在个体间差异由10％－70％不等 。 1997年的一项临床治疗研究表明，在接受不同剂量的辛伐他汀治疗的156例受试者中，近10％无明显疗效 。 2001年，西立伐他汀被退出市场，因为其导致横纹肌溶解的频率为其他他汀类药物的10－50倍 。 基因导向型个体化药物治疗 绝大部分的药物反应个体差异是由遗传因素造成的。 基因导向型个体化药物治疗：利用先进的分子生物学技术和基因芯片技术对不同个体的药物相关基因进行解读，临床医生可以根据病人的基因型资料实施给药方案，并“量体裁衣”式地对病人合理用药，以提高药物的疗效和降低药物的毒副反应，同时减轻病人的痛苦和经济负担，从而达到最理想的治疗效果。 与他汀类药物有关的药物代谢酶和转运体 CYP450酶遗传多态性影响他汀类药物的临床应用 CYP3A4＊4：辛伐他汀 CYP3A5＊3：辛伐他汀 洛伐他汀 阿托伐他汀 CYP2D6 ＊10：辛伐他汀 CYP2C9＊3：氟伐他汀 罗苏伐他汀 普伐他汀和匹伐他汀不经由P450酶代谢，目前未见有CYP450酶遗传多态性影响其应用的报道，因此较为安全。 CYP3A4 人体内最主要的药物代谢酶，代谢超过50％的常用药物，个 体间的活性差异显著。 遗传多态性：CYP3A4＊4（Ile118Val） 功能意义：导致酶活性降低 发生频率：3.32%（大陆） 1.5%（台湾） 目标药物：辛伐他汀 An Wang , Hong-Hao Zhou et al (2005) Ile118Valgenetic polymorphism of CYP3A4 and its effects on lipid-lowering efficacy of simvastatin in Chinese hyperlipidemic patients. Eur J Clin Pharmacol (2005) 60: 843–848 CYP3A5 CYP3A家族的另一亚型，同CYP3A4一样可代谢许多种药物，个体间存在着显著的差异性表达。 遗传多态性：CYP3A5＊3 功能意义：导致酶活性表达缺失 发生频率：77.8%(大陆) 72.6%(台湾) 70%(韩国) 71%(日本) 目标药物：辛伐他汀 洛伐他汀 阿托伐他汀 Kari T. Kivisto et al (2004) Lipid-lowering response to statins is affected by CYP3A5polymorphism.Pharmacogenetics 2004, Vol 14 No 8 CYP2D6 CYP2D6参与代谢的药物占总P450代谢药物的30％，且许多相关药物的治疗浓度范围窄，低浓度时疗效不佳，而较高浓度时出现毒性作用，所以CYP2D6的多态性研究有很强的临床意义。 中国人群中CYP2D6基因突变的功能意义及其分布