利司他合成路线图解.pdf

7 16 · · 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Ph armaceuticals 2006, 37 (10) 药物合成路线图解 奥利司他合成路线图解 Graphical Synthetic Routes of Orlistat 卞红平，宁 奇，周后元 (上海医药工业研究院，上海 200437) BIAN Hong-Ping, NING Qi, ZHOU Hou-Yuan (Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, Shang hai 200437) 中图分类号：R979.9 文献标识码：A 文章编号：100 1-8255 (2006)10-0716-05 奥利司他(orlistat ，1)化学名为(3S,4S)-3- 己基- 1.3 经中间体60 合成1 4- [(2S)-2- 羟基十三烷基]-2- 氧杂环丁酮N- 甲酰基- (3S,4S,2S)-60 在DCC 作用下与N- 苄氧羰基-L- L- 亮氨酸酯，是瑞士Hoffmann-La Roche 公司研发 亮氨酸(N-CBz Leu)成酯，再经氢化脱去苄氧羰基， 的减肥药，1998 年在新西兰首次上市，次年在美国 最后经甲酸乙酸酐作用连接甲酰基制得1 [12 ～16 ]。 批准上市。1是目前唯一上市的局部作用于胃肠道， 2 中间体16 的制备(图1) 使饮食脂肪吸收减少约30 ％以上的减肥药，可通过 2.1 经中间体5 合成16 抑制胰脂肪酶、胃肠中的羧基酯酶及磷酯酶A2 活 2.1.1 5 的合成 性，减少胃肠中食物脂肪吸收，降低体内脂肪贮存， L- 苹果酸(2)用环己酮对相邻的羟基和羧基 从而减轻体重。本品不同于作用于神经传导物质的 保护，还原另一羧基后以叔丁基二苯基氯硅烷 传统减肥药，无头晕、心悸等不良反应。1 除结构中 (TBDPSCl)保护得(S)-3 。(S)-3 经酯交换、还原， 亮氨酰基自带一个手性中心外，其酯基部分还有3个 再用萘磺酰氯(NaphSO Cl)对伯羟基选择性磺酰化、 2 手性中心需在合成过程中构建。合成主要涉及3个关 闭环后得到的(S)-4 经正葵基锂开环加成、手性保 键中间体：(3S,4S)-3- 己基-4- [(2R)-2- 羟基十三烷 护羟基、氢氟酸- 乙腈溶液选择性脱去TBD PS 基 基]氧杂环丁酮(16)、(3S,4S)-3- 己基-4- [(2R)-2- 羟 团、氧化后得(R )-5 [1]。 基-5- 十三碳烯烷基]氧杂环丁酮(50)和(3S ,4S)-3- 正十二醛(6)与烯丙基溴化镁加成，与D-扁 己基-4- [(2S)-2- 羟基十三烷基]氧杂环丁酮(60)。 桃酸乙酯成酯拆分、水解后得(R)- 型的7 和(S)- 型 1 1 的制备(图2) 的8 。后者经Mitsunobu 反应也可构型转化为7 ，羟 1.1 经中间体16 合成1 基保护后臭氧氧化得(R)-5 [1]。 (3S ,4S,2R)-16 与N - 甲酰基-L- 亮氨酸(47)经 2.1. 1.3 十一烷基乙炔基酮(9)经不对称还原、三甲 Mitsunobu