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脑缺血与炎症反应 中国药理学通报ChinesePharmacologicalBulletin2006Jan;22(1):5～95? 脑缺血与炎症反应 张予阳,刘岩,付守廷 (沈阳药科大学药理学教研室,辽宁沈阳110016) 中国图书分类号:R-05;R364.5;R743.310.2;R977.6 文献标识码:A文章编号:lOOl一1978(2006)0l一0005—05 摘要:动物实验及临床研究均支持炎症反应参与缺血性脑损 伤的理论,但炎症反应本身及其对缺血性脑损害的影响相当 复杂.脑缺血后,在缺血损伤区有多种细胞因子表达及炎细 胞浸润,构成了缺血性损伤向炎症性损伤转变的基础,最近 研究较多的主要有白细胞,肥大细胞,白介素一113(IL一113)及 肿瘤坏死因子(TNF)等 关键词:脑缺血;白细胞;肥大细胞;细胞因子;花生四烯酸; 缓激肽 缺血性脑血管疾病存在一系列的脑组织损伤, 细胞致死过程,但其原发性和继发性损伤的分子机 制尚未完全明了.目前,较多的研究兴趣集中在脑 缺血一再灌注后的炎症反应过程脑缺血后的炎症 反应是以脑微血管内白细胞聚集并穿过血管壁,浸 润脑组织,同时伴有微血管功能紊乱及局部脑组织 中液体及蛋白质积聚为标志的急性炎症过程,其与 脑缺血后的继发性脑损害密切相关粘附分子和细 胞因子在缺血和再灌注早期即可产生,在白细胞聚 集,游出血管,发挥细胞毒过程中起重要作用.活化 的白细胞可释放多种毒性物质,损害局部血管,造成 组织水肿.进入脑组织后,其又可激活脑内的小胶 质细胞,激活的小胶质细胞通过释放神经毒物质又 吸引更多的白细胞进入脑组织.脑缺血后的炎症是 一 个极为复杂的过程,涉及多种免疫细胞及免疫因 子,本文综述了目前研究较多的几种主要的可能机 制. 1白细胞在缺血性脑损伤中的作用 大量证据表明,炎症反应介导了脑缺血再灌注 损伤,而白细胞尤其是中性粒细胞的聚集,浸润是炎 症反应发生的关键步骤.与脑缺血有关的是中性粒 细胞和单核细胞,两者均源于骨髓多能造血干细胞 所分化的定向干细胞. 收稿日期:2005—08—20,修回日期:2005一l0—08 作者简介:张予阳(1962一),女,博士,教授,研究方向:脑血管药理 Tel:024E—mail:yuyangzhang2003@yahoo.COIII. cn 正常脑组织内无白细胞,当脑缺血缺氧时即可 发现有白细胞浸润.研究表明,脑缺血再灌注1h 内即可观察到脑内小静脉的白细胞粘附显着增 加.有学者认为,白细胞聚集有助于吞噬坏死组 织,且与瘢痕形成和病灶愈合有关.研究表明,活化 的白细胞及其释放的介质在脑缺血的发生,发展及 预后都起重要作用.大量白细胞入侵缺血区后,可 加强缺血后神经元损伤,其主要机制可能是:①白细 胞聚集可减少脑血流量,并可诱发血栓形成;②白细 胞活化后产生大量神经毒物质,如氧自由基,含酶的 颗粒,蛋白衍生物,细胞因子等,从而损伤神经元;③ 通过损伤所粘附的血管内皮细胞,破坏血脑屏障,引 起水肿,形成缺血与炎症反应之间的恶性循环. 由于白细胞浸润是缺血性脑损伤发生及发展的 重要因素,因此抑制白细胞浸润有望减轻脑缺血性 损伤.近几年来,国内外在这方面进行了一些研究, 结果表明,针对白细胞的干预措施并非总是有效. 在家兔脑栓塞模型上,栓塞发生后15min给药,无 论是抗ICAM-1抗体或t-PA均无效,但两者合用能 明显改善神经症状.严重局灶脑缺血时,抗白细胞 抗体不能减轻脑损伤.近来有研究报道,具有抗炎, 抗氧化作用的天然化合物对大鼠局灶性脑缺血损伤 有保护作用.Hartl等总结了抗白细胞治疗的大 量文献,包括局灶脑缺血,全脑缺血,持续脑缺血和 再灌注等情况,得出的结果不一致. 2肥大细胞在全脑缺血中的作用 肥大细胞存在于结缔组织和血管周围.已有研 究表明,脑内的肥大细胞可能参与神经系统的功能, 如调节激素的分泌,调节情绪,改善认知功能等,并 参与某些神经系统疾病的病理过程,如多发性硬化, 早老性痴呆,Wernickes脑病等. 脑内肥大细胞可被多种炎症介质激活,并能分 泌20多种介质,与炎症反应密切相关.脑缺血后, 脑内出现炎症反应,肥大细胞通过其脱颗粒作用参 与脑缺血后的炎症反应.脑缺血引起脑血流量减 少,缺氧,而组织缺氧可能是导致脑内细胞脱颗粒增 强的重要原因.此外,全脑缺血再灌注损伤后引 起脑内多种炎症介质及神经营养因子,如IL.1,IL. 8,巨噬细胞炎症蛋白1(MIP.1),TNF.0【,脑源性神 ? 6?中国药理学通报ChinesePharmacologicalBulletin2006Jan;22(1) 经营养因子(BDNF),神经生长因子(NGF)大量释 放,也可导致脑内肥大细胞脱颗粒增强.缺血后的 炎症反应可引起肥