铅对记忆力的损害.docVIP

铅是以神经毒性为主的重金属元素，对中枢和周围神经系统均有明显而肯定的损害。儿童的神经系统正处于快速发育和完善时期，对铅毒性尤为敏感。铅主要影响儿童的智能发育。海马是学习记忆的关键部位，海马“长时程增强”(long_term potentiation，简称LTP)是海马记忆形成过程中的可能机理，铅可通过对海马神经细胞内钙离子浓度及其它因素的影响从而干扰海马LTP过程Effects of Lead on Long-term Potentiation in Hippocampus，进而导致儿童的学习、记忆功能及心理行为异常。 　　海马是学习记忆有关的重要部位，在解剖学上是一个层状结构，在制备的海马脑片上可以观察到从下脚到CA1区延续的3条兴奋性通路：(1)从下脚来的前穿质纤维通路与齿状回颗粒细胞构成突触；(2)颗粒细胞的轴突(苔藓纤维通路)与CA3区锥体细胞构成突触；(3)CA3锥体细胞的轴突(Schaffer侧支通路)与CA1区锥体细胞构成突触。因而海马脑片是研究突触可塑性的很好的标本。1973年，Bliss和Lomo首先在麻醉兔上发现，以一个或几个10～20 Hz、串长10～15 s或频率100 Hz、串长3～4 s的电刺激作用于海马前穿质纤维作为条件刺激，继后的单个测试刺激在齿状回引起的群体峰电位(population spike,简称PS)和群体兴奋性突触后电位(population excitatory postsynaptic potential,简称EPSP)的波幅增大，以及群体峰电位的潜伏期缩短。这种单突触诱发反应的长时程易化现象可持续10 h以上，他们将这种现象称为“长时程增强”。它是高等动物中枢突触可塑性的一种模式，广泛用于学习记忆机理的研究。 　　在突触后膜上有两类谷氨酸(Glu)受体，即N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，简称NMDA)受体和非NMDA受体。NMDA受体允许钙离子通过，但非NMDA受体则不能。静息时由于NMDA受体被镁离子堵塞［4,7］，非NMDA受体起支配作用。非NMDA受体通道是化学门控的；而NMDA受体通道是双重门控的，即由递质与受体结合和去极化电位双重控制，它的激活是诱导LTP过程中所必需的。高频刺激使突触前膜的钙离子大量内流，触发了谷氨酸递质的释放，使突触后膜去极化。突触后膜去极化和谷氨酸与NMDA受体的结合，逐出堵塞通道中的镁离子，使通道打开，钙离子流入突触后膜内。进入突触后膜的钙离子激活两类信号：一是蛋白激酶C(PKC)，二是钙调蛋白(CaM)及钙/钙调蛋白激酶(Ca/CaMK)，并进一步激活逆行信使(如NO)，通过扩散反馈到突触前膜，作用于鸟苷酸环化酶，从而产生更多的谷氨酸递质，维持LTP。即早基因(immediate_early gene,简称IEG)c_fos、c_jun表达，转录因子CREB等在LTP的产生过程中亦发挥一定的作用。 　　在海马LTP诱导过程中，Ca2+发挥关键作用。海马区LTP触发有赖于主要由NMDA受体通道介导的钙内流。应用钙离子成像技术，高频刺激突触前膜时，可观察到海马CA1区锥体细胞内Ca2+浓度升高，且主要通过NMDA受体介导；此外，细胞内钙库释放的Ca2+参与了这一过程。此时应用螯合剂使Ca2+螯合或使用毒胡萝卜素等抑制Ca2+释放，可阻断LTP。早期一项重要的研究发现，在海马神经细胞内注射EGTA螯合Ca2+，可阻断LTP的诱导。依赖钙的突触后膜去极化是LTP诱导的一个必要条件。实验证明应用NMDA受体拮抗剂或使突触后膜膜电位超极化使NMDA受体通道失活，也可抑制LTP的诱导。 　　研究表明，海马LTP的维持有赖于突触后细胞释放一种或几种逆行信使作用于突触前末梢。NO和CO是研究较多的逆行信使。当低频刺激作用于突触前末梢同时给予CO可引起LTP，而仅用低频刺激则不能产生这种效应；抑制体内NO合成可抑制LTP的诱导，个体也出现不同程度的学习记忆损害。通过Ca2+对PKC、CaMK的激活在一定程度上对LTP的诱导是关键性的，抑制任一种都可阻断LTP。一种突变大鼠体内缺乏CaMK，即不能诱导LTP，同时也存在学习记忆障碍［1］。研究表明，在低Ca2+溶液中不能诱导LTP，高浓度的Ca2+可直接诱导LTP并且可增强诱导的效果。可见，钙离子在LTP形成的启动和维持中发挥重要作用。 　　学习记忆本身是一个非常复杂的过程，其确切的细胞和分子机理仍然不清楚，但有几点是可以肯定的：海马是学习记忆的关键部位；LTP是海马记忆形成过程中的可能机理之一。由于LTP的突触可塑性变化可长时间保持，并具有联合性和特异性，因此它一直被研究者们认为与学习、记忆有某些联系。许多学者从不同侧面对LTP与学习、记忆的关系进行了研究，主要有以下一些结果：(