鲍曼不动杆菌对氨基糖苷类抗生素耐药机制的研究进展.doc

鲍曼不动杆菌对氨基糖苷类药物耐药机制的研究 路蓉 1 张烽 2 （1 苏州卫生职业技术学院检验药学系07检三3班 303707155 2 无锡三院检验科） 摘要 目的 鲍曼不动杆菌对氨基糖苷类抗生素耐药机制 关键词 耐药机制 鲍曼不动杆菌Acinetobacter baumannii, Ab）广泛分布于自然界，可从环境中及人类血液、脓汁、唾液、尿液、皮肤和粘膜中分离出来由于鲍曼不动杆菌对湿热、紫外线、化学消毒剂有较强抵抗力，在环境中的存活时间长，它可在病人中播散并引起医院感染近些年来，随着多重耐药multidrug-resistant, MDR）甚至泛耐药（pan-resistant）鲍曼不动杆菌的不断涌现，其发病率和致死率日益升高。(aminoglycosides)，是由链霉菌或小单胞菌等微生物产生或经半合成制取的一类由氨基糖(或中性糖)与氨基环醇以苷键相结合的易溶于水的碱性抗生素。具有浓度依赖性快速杀菌作用、耐药性低、临床有效和价廉等优点，被广泛用于革兰阴性杆菌所致的败血症、细菌性心内膜炎和其他严重感染的治疗。 鲍曼不动杆菌对氨基糖苷类药物的耐药机制主要包括：1.细菌产氨基糖苷类修饰酶钝化药物；2.细菌产16SrRNA甲基化酶保护细菌之药物作用靶位16SrRNA基因免受药物攻击；3.主动外排系统过度表达等。而鲍曼不动杆菌对β-内酰胺类等其他类型药物的另两种耐药机制：1.细菌之氨基糖苷类药物作用靶位16SrRNA基因（16SrDNA）突变[1,2]；2.外膜蛋白改变[3,4]在鲍曼不动杆菌对氨基糖苷类抗生素耐药中是否发挥作用尚未见报道。 1. 产生氨基糖苷类修饰酶 研究表明，鲍氏不动杆菌对氨基糖苷类耐药的主要原因是产生了氨基糖苷修饰酶。鲍曼不动杆菌可通过乙酰化、磷酸化、核苷酸化等化学转变方法对氨基糖苷类抗生素产生耐药。已知的氨基糖苷类修饰酶有乙酰转移酶(AAC) ﹑核苷转移酶(ANT)和磷酸转移酶(APH)三类共30余种[5]。氨基糖苷类修饰酶是基团转移酶。这些酶共价修饰抗菌药物导致其结构变化，从而丧失与靶点的结合能力。乙酰转移酶破坏氨基糖苷类抗菌药物的羟基或酰胺基可以影响其与rRNA结合，从而引起耐药。 　AAC主要以乙酰辅酶A作为乙酰基的供体,分别作用于氨基糖苷类抗生素的2-脱氧链霉胺环的1位和3位以及6-氨基己糖环的2′位和6′位。分AAC(2) , AAC (6′) ,AAC (9) , AAC (3) 4种。ANT的作用机制是利用ATP为第二底物, 通过将AMP分别转移到2″, 3″, 4′, 6 , 9 位的羟基上而修饰氨基糖苷类抗生素。分成ANT(6) ,ANT(4′) , ANT(3″) ,ANT( 2″) ,ANT(9) 5种。APH是能磷酸化所有氨基糖苷类抗生素的羟基酶,其作用于典型的氨基糖苷类抗生素的3-,2′- 及6′-位。包括APH (3′) , APH (2″) ,APH (3″) , APH (6) ,APH ( 9 ) , APH ( 4 ) , APH ( 7″) 7 种[6]。 编码产生的酶底物特异性各不相同。如AAC (3)-Ⅰ作用底物主要为庆大霉素、紫苏霉素、阿司米星等；AAC ( 3) -Ⅱ为庆大霉素、紫苏霉素、地贝卡星、奈替米星、妥布霉素等；AAC (3)-Ⅲ、AAC (3)-Ⅳ为庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、新霉素等；AAC (6′)-Ⅰ作用底物为卡那霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、新霉素等; ANT(2″)-Ⅰ为庆大霉素和妥布霉素；ANT (3″)-Ⅰ介导链霉素及壮观霉素耐药；APH (3′) -Ⅵ可修饰大多数氨基糖苷类药物[6]。 aac(3)-I、aac(6)-I和ant(3)-I是在鲍曼不动杆菌中检出率最高的三种氨基糖苷类修饰酶基因[7-22]。在多数情况下，这三种基因在鲍曼不动杆菌中同时存在，提示它们可能共同存在于一个耐药基因盒中，并在不同菌株间广泛传播。由于这三种基因表达产物的作用底物几乎涵盖了氨基糖苷类抗生素，危害很大，值得引起大家的注意。此外，较为常见的基因有ant(2)-I和aac (3)-II[8,21,22]，而aac (6)-II[19,21]、aph(3)-VI[20,23]各仅有两篇文献报道，aph(3)-1仅有一篇文献报道[22]。由于各类氨基糖苷类修饰酶所引起的耐药抗生素底物不尽相同，因此各地鲍曼不动杆菌对各种氨基糖苷类药物的耐药程度也不尽相同。 2. 产生16SrRNA甲基化酶[24] , 如通过脱氧反应, 3′-脱氧卡那霉素(托普霉素) 能拮抗3′位修饰酶的修饰, 即该药对仅产3′位修饰酶的细菌有效; 3′, 4′-双脱氧卡那霉素(地贝卡星) 能拮抗3′和/或4′位修饰酶的修饰, 即该药对产3′和/或4′位修饰酶的细菌仍有