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蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B及其抑制剂 摘要：蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B（PTP-1B）是蛋白磷酸酯酶（PTP）家族中最具代表性的成员，因其参与多种生理过程尤其是与机体对胰岛素的敏感性精密相关，目前已经成为糖尿病和肥胖症治疗的新靶点。现从糖化学和糖生物学概述、PTP及PTP-1B结构、生理功能以及其抑制剂等方面进行综述。 关键词：糖化学，蛋白酪氨酸磷酸酯酶（PTP），蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B（PTP-1B），糖尿病，肥胖症 1. 糖化学和糖生物学概述 1.1 引言 糖、蛋白质以及核酸是三类最基本的生命物质，其中糖类是自然界中分布最为广范，数量最多的一类有机化合物，人们对糖类化合物的认识和研究始于19 世纪，但由于受到合成及相关化学及生物学研究手段的限制，糖化学的发展始终非常缓慢；然而随着近代分子生物学、免疫学和细胞生物学的高速发展，特别是近30 年来高效液相色谱（HPLC）和毛细管电泳（CE）技术在糖类化合物分离中的应用和发展，质谱技术和二维、多维核磁技术的不断进步，使得越来越多的天然糖类化合物被发现并解析；DNA重组技术也为揭示糖分子在生理过程中的作用提供了强有力的武器。糖化学在生命科学、药物研究领域重要地位和广泛用途被不断深入和拓展。2001 年著名学术期刊Science[1]汇编了以“糖和糖生物学”为主题的专栏，而2007 年另一知名学术期刊Nature[2]再次汇编以“糖化学和糖生物学”为主题的专栏，这无疑昭示着糖化学和糖生物学已成为21 世纪倍受瞩目的前沿科学和热点领域。 20 世纪50 年代以后，化学和生物学的快速进展和各种分离测试技术的广泛应用，使糖的结构和其他诸多生物学功能不断被揭示，人们对糖的认识开始有了质的飞跃。糖类物质已涉及了如受精、着床、分化、发育、免疫、感染、癌变、衰老等多细胞生命的全部时间和空间过程[4]。糖不仅以多糖(polysaccharide)和寡(oligasaccharide)的游离形式直接参与生命过程，而更主要的是以糖缀合物(glycoconjucate)的形式(即糖链与其它生物大分子以共价键相连所形成的化合物)，如糖蛋(glycoprotein)、糖肽(glycopeptide)、糖核苷及糖脂(glycolipid)等参与生命活动[5-7]。研究表明，糖蛋白和糖脂都是构成细胞膜的重要组成部分，作为生物信息的携带者和传递者，它们影响细胞间的识别及相互作用；并能作为蛋白质、激素和病毒的受体，以及控制免疫反应等[8, 9]多方面的生物学功能主要取决于膜表面上的寡糖结构的多样性。例如血型是由血细胞表面的糖蛋白和糖脂决定的，而不同血型的根本区别仅在于这些糖缀合物中寡糖非还原端糖的种类和结构[10]；而胞壁寡糖在细胞之间的通讯、识别和相互作用、胚胎发生、转移、信号传递、细胞运动与黏附以及病原与宿主细胞之间的相互作用方面起着重要作用[11]。 随着人们对糖类物质生物功能认识的不断深入，糖生物学开始作为一门学科受到越来越多的重视。1988 年英国牛津大学Raymond Dwek 教授首先提出了糖生物学(glycobiology)的概念：糖生物学是以生物大分子组成部分寡糖链或寡糖本身为对象，以糖化学、免疫学及分子生物学等学科为基础，研究寡糖链作为“生物信息分子”在多细胞的高层次生命中功能的学科，被称为是20 世纪90 年代发展起来的生物化学中最后一个巨大前沿[12]。凝集素(selectin)配体寡糖sialyl Lewis X (SleX)[13, 14]的发现作为糖生物学领域的一次重大突破，彻底改变了糖类的命运。糖开始作为一种药用资源，在医药工业领域重新受到重视。 而到了21 世纪的今天，糖化学和糖生物学的研究已成为生命科学的前沿和热点领域。糖链结构与功能的阐明将是后基因组时代生命科学研究的核心内容之一，对人类健康的维护和疾病的防治产生深远影响。糖链作为生物信息分子参与细胞生物几乎所有的生命和疾病过程，起着特异性的识别、介导、调控等信号转导作用。细胞表面糖缀合物糖链结构的改变与癌变、感染等疾病的发生、发展紧密相关。对重大疾病特征糖链结构与功能的研究，不仅可揭示基因功能等生命本质，还将阐明重大疾病发生发展机制。 1.2 糖生物学研究的重大意义 糖类物质不仅在生命过程中充当细胞的能量来源，发挥细胞骨架作用；参与生命活动的全部进程；同时还对细菌和病毒通过细胞间相互作用而对宿主进行感染的过程产生影响[15-17]。一些糖和非糖物质形成的糖苷以及部分动物和微生物机体的内源性糖类物质也被证明具有抗肿瘤、抗病毒、抗衰老、抗凝血、抗血糖和抗血脂等多种生理功能[18-20]。 糖链与疾病关系的研究，不仅为我们提供了诊断疾病的方法，也为治疗相关疾病药物的研发提供了有力的依据。例如免疫球蛋白G (IgG)的寡糖链对维系蛋白空间