马兜铃酸毒性作用的研究进展.docVIP

近十几年来，中草药所导致的毒性反应日益引起了人们的关注，其中较为典型的就是对马兜铃酸肾毒性作用的研究。上世纪90年代初期比利时学者Vanherweghem报道，部分女性服用了含有中草药成分(广防己等)的减肥药后，出现慢性肾功能衰竭(CRF)，病理学表现为弥漫性肾间质纤维化，出现低分子蛋白尿、严重贫血，以及在1-2年内发展为肾衰竭的终末期，即使停止用药也难以恢复。由于这种病与中草药有关，因而最初被称为“中草药肾病” (Chinese herb nephropathy，CHN)。自Vanherweghem报道至1998年，在比利时有100名以上的“中草药肾病”患者，其中至少已有70名患者接受了透析或肾移植治疗；日本、美国、加拿大等国家也先后报道了不少类似病例。但在随后的研究中表明，只有马兜铃酸 (afistolochic acid，AA)才是引起所谓“中草药肾病”的毒性物质，因而国内学者认为“马兜铃酸肾病”(afistolochic acid nephropathy． AAN)才是更为合理的命名，此命名也逐渐得到了国内外学者的广泛认同。笔者现就马兜铃酸毒性作用的相关研究进展作一综述。1 马兜铃酸简述1．1 化学结构迄今为止，从马兜铃属植物中得到并鉴定的化学成分有140多种，主要包括马兜铃酸及其衍生物、生物碱、萜类及甾体化合物、黄酮类、苯丙素等。其中，引起AAN的化学成分主要是马兜铃酸和马兜铃酰胺。马兜铃酸是硝基菲羧酸，主要含马兜铃酸I(AAI)和马兜铃酸II(AAII)，大鼠或小鼠口服AAI和AAⅡ后体内主要代谢产物为马兜铃内酰胺I(AL I)和马兜铃内酰胺Ⅱ(ALⅡ)。1．2 植物来源引起AAN的中药，主要以马兜铃科马兜铃属植物为主。全世界有350多种马兜铃属植物，我国约有39种，主要有关木通、马兜铃、广防已、天仙藤、青木香、朱砂莲等，以关木通、广防己引起的中毒最为多见。1 3 有关中药制剂含马兜铃酸的中药制剂主要有龙胆泻肝丸(汤)、导赤丸(散)、妇科分清丸、八正丸(合剂、散剂)、耳聋丸、排石冲剂(排石汤)、甘露消毒丹、跌打丸、纯阳正气丸、大黄清胃丸、当归四逆丸、冠心苏合胶囊、辛夷丸、十香返生丸、清血内消丸等，其中在临床中以服用龙胆泻肝丸(汤)、排石冲剂和妇科分清丸等引起AAN的报道较多。2 马兜铃酸的毒性作用研究2. 1 肾毒性研究2．1．1 动物实验雌、雄大鼠口服AA的半数致死量(LD50)分别为183．9 mg／kg和203．4 mg／kg,静脉注射的LD50分别为74．O mg／kg和82．5 mg／kg。雌、雄小鼠口服AA的LD50分别为106．1 mg／kg和55．9 mg／kg．静脉注射的LD50分别为70．1 mg／kg和38．4 mg／kg。动物组织病理学特征表现为胃贲门浅表性溃疡，肾小管坏死，淋巴器官萎缩。裘奇等给大鼠以关木通60 g／(kg·d)灌胃，连续3 d及5 d，可引起大鼠急性。肾功能衰竭(肾功能异常包括氮质血症、近端及远端。肾小管功能障碍)，组织形态学呈急性肾小管坏死，病变部位主要在皮髓交界处。李恒等以关木通中提取的AAI给大鼠连续灌胃3 d，剂量分别为50，100，200 mg／kg，造成的急性肾功能异常和肾脏组织形态学病变特征与关木通引起的变化相似，因此认为， AAI是关木通中主要的毒性成分。 国内有学者以AA纯品，5 mg／(kg·d)给雌性Wistar大鼠腹腔注射16周，观察至24周，可见实验组大鼠出现肾脏寡细胞性纤维化和慢性肾功能衰竭，与临床所观察的慢性AAN极为相似。 Cosyns等给新西兰兔腹腔注射AA 0．1 mg／(kg·d)，每周5 d，连续观察17~21月，动物出现肾间质纤维化、近端肾小管上皮扁平等。上述实验应用AA成功地建立了与临床相似的动物模型，发现AA的剂量及给药时间长短的变化是慢性AAN动物模型制作成功与否的关键，进一步论证了AA是引起肾损害的主要毒性成分，为深入了解AAN的发生机制奠定了基础。 李恒等发现，对大鼠静脉给药AAI 1．0，5．0，25．0 mg／kg后，短期内AAI能减少肾血管阻力值，增加。肾血浆流量、肾小球滤过率和尿量，但不具有引起肾组织一过性缺血从而加重肾组织损伤的能力。刘志红等发现，AAI致大鼠急性肾损伤远期效应的特点，是大鼠肾功能和肾脏组织病理学改变可逐渐恢复，肾小管间质无明显炎细胞浸润和纤维化等慢性病变。左巍等发现，马兜铃可导致大鼠非少尿性肾脏损伤，AAN大鼠贫血发生较早，存在炎性细胞浸润，病理改变早期主要为。肾小管上皮细胞变性、坏死。晚期则肾小管萎缩、问质纤维化。采用甲苯胺蓝特殊染色法及纤溶酶单克隆抗体(tryptase mAb)对AAN大鼠进行研究，结果证明AAN的发展过程中，其肾间质中