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难治性哮喘的诊断与处理 北京大学第一医院 迟春花 写在课前的话 本节课介绍了难治性哮喘的定义、缓解期哮喘的治疗方案、难治性哮喘的临床表现类型和导致哮喘难以控制的危险因素，并在此基础上阐述了难治性哮喘的诊断和临床评估要点以及难治性哮喘的处理方法，此外还简要介绍了难治性哮喘新的治疗药物和方法评价。 一、难治性哮喘的概述 （一）难治性哮喘的概况 难治性哮喘 (difficult-to-treat asthma ， difficult ／ therapy-resistant asthma ， difficult asthma ， refractory asthma) ，又称为激素抵抗或激素依赖性哮喘 (steroid resistant asthma or dependent asthma) 、脆性哮喘 (brittle asthma) 或致死性哮喘 (near fatal asthma) 等。约占哮喘患者的 5% ～ 10% 。急诊就医频率和住院频率分别为轻中度哮喘患者的 15 倍和 20 倍。 （二）难治性哮喘的定义 欧洲呼吸病学会（ ERS ）和美国胸科学会（ ATS ）分别在 1999 年和 2000 年发表了难治性哮喘的共识意见，认为难治性哮喘是在大剂量吸入糖皮质激素 ( 简称激素 ) ，甚至口服激素仍不能获得较好控制的哮喘。 ERS 还指出，难治性哮喘应该是排除患者用药依从性问题，并去除导致哮喘恶化等因素后，经 6 个月规范治疗和严密随访仍不能达到较好控制的哮喘。 2000 年 (ATS) 难治性哮喘定义：患者治疗依从性好并且导致哮喘加重的因素已得到治疗后，患者仍具有至少 1 个主要特点，同时具有 2 个次要特点的哮喘称为难治性哮喘。 1. 主要特点：达到轻 - 中度哮喘控制水平。 （ 1 ）需要持续应用或接近持续应用 (1 年内超过 50% 的时间 ) 口服激素治疗； （ 2 ）需要应用大剂量吸入激素（ ICS ）治疗。 大剂量 ICS 的标准为： a. 二丙酸倍氯米松 (BDP)1260 μg/d ； b. 布地奈德 (BUD)1200 μg/d ； c. 氟尼缩松 (FLU) 和曲安奈德 (TAA)2000 μg/d ； d. 丙酸氟替卡松 (FP)880 μg/d 。 2. 次要特点 （ 1 ）除每天需要应用激素治疗外，还需要使用 长效的 β2 受体激动剂 （ LABA ）、茶碱或白三烯调节剂治疗； （ 2 ）每天或接近每天需要使用短效β2 受体激动剂缓解症状； （ 3 ）持续的气流受限， FEV1 占预计值百分比 80% ；最大呼气流量 (PEF) 日内变异率 20% ； （ 4 ）每年急诊就医次数超过 1 次； （ 5 ）每年需要使用 3 次口服激素治疗； （ 6 ）口服激素或 ICS 减量≤ 25% 即导致哮喘恶化； （ 7 ）过去有过濒死的哮喘发作。 2006 年版全球哮喘防治创议 (GINA) 对于难治性哮喘进行了描述，它的定义是难治性哮喘患者通常对激素的作用不敏感，并且经常不能达到与其他哮喘患者相同的控制水平。具体讲，这类患者经 GINA 推荐的第 4 级治疗方案，即两种或两种以上的控制药物加缓解药物治疗，仍不能达到哮喘控制。 （三）缓解期哮喘的治疗方案 1.GINA 指南关于缓解期哮喘治疗方案的制定推荐分成五级。从第 1 级到第 5 级治疗强度是逐渐加强的。对于所有的哮喘患者来说，都要接受哮喘教育，并受环境因素的控制。另外所有哮喘患者都应该按需使用短效 β2受体激动剂，以快速缓解哮喘的症状。 1 级：按需使用速效β2 激动剂。 2 级： 2 级治疗方案是在按需使用速效β2 激动剂的基础上，选择低剂量吸入激素，或白三烯调节剂，两者取其一。 3 级：（ 1 ） 低剂量吸入激素＋ 长效β2 激动剂 ；（ 2 ） 中 - 高剂量吸入激素；（ 3 ）低剂量吸入激素 ＋ 白三烯调节剂；（ 4 ）低剂量 吸入激素＋ 缓释茶碱。上述方案任选其一。 其中， 低剂量吸入激素 + 长效β2 激动剂目前应用最为广泛。 4 级：可在 3 级基础上加大吸入激素的剂量，也可在此基础上加用白三烯调节剂或者缓释茶碱。 5 级：在 4 级治疗的基础上加用口服激素或进行抗 IgE 治疗，但目前国内还没有广泛应用抗 IgE 治疗。 2. 每日 ICS 的等效剂量见表 1 。 表1 每日 ICS 的等效剂量 (?g) 药物 每日低剂量 每日中等剂量 每日高剂量 布地奈德 200 ～ 400 400 ～ 800 800 ～ 1600 氟替卡松 100 ～ 250 250 ～ 500 500 ～ 1000 上图为使用 ICS 治疗前后气道上皮细胞的情况。左图为