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化学名氟二氢甲基哌嗪基氧代吡啶并苯并噻嗪羧酸盐酸盐本品为类白色至淡黄色结晶性粉末无臭味微苦易溶于水溶液微溶于水或乙醇储存方式在遮光干燥处密封保存第三代长效喹诺酮类抗菌药芦氟沙星是意大利米地兰制药公司开发的第三代长效喹诺酮类抗菌药在许多国家地区上市抗菌作用机制与其他氟喹诺酮类抗菌药一样通过抑制细菌螺旋酶使细菌合成受阻与第三代氟喹诺酮类抗菌药相似芦氟沙星对大部分呼吸道及泌尿道及需氧菌均有很好活性优良抗菌活性与药动学有关血浆中半衰期长达适用于肺炎急慢性支气管炎急性扁桃体炎急性咽喉炎急性膀胱炎急慢性肾盂
Chapter 8 Production Engineering Principle of Rufloxacin mengge@mail.xjtu.edu.cn TelMobile? 2013, May, 9-14 Section I Introduction 化学名:9-氟-2,3-二氢-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-[1,4]苯并噻嗪-6-羧酸盐酸盐 English name: 9-Fluoro-2,3-dihydro-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzothiazine-6-carboxylic acid hydrochloride Physical Properties 本品为类白色至淡黄色结晶性粉末; 无臭,味微苦;mp = 300~301℃; 易溶于NaOH水溶液,微溶于水或乙醇。 λmax(HCl) = 246,297,342nm。 【储存方式】在遮光干燥处,密封保存。 第三代长效喹诺酮类抗菌药 芦氟沙星是意大利米地兰(Mediolanum)制药公司开发的第三代长效喹诺酮类抗菌药,在许多国家地区上市。 抗菌作用机制与其他氟喹诺酮类抗菌药一样,通过抑制细菌DNA螺旋酶,使细菌DNA合成受阻。 与第三代氟喹诺酮类抗菌药相似,芦氟沙星对大部分呼吸道及泌尿道G+及G-需氧菌均有很好活性。 优良抗菌活性与药动学有关,血浆中半衰期长达35~40hr,适用于肺炎、急慢性支气管炎、急性扁桃体炎、急性咽喉炎、急性膀胱炎、急慢性肾盂肾炎、前列腺炎、急性菌痢、感染性腹泻等。 历史回顾 喹诺酮类药物研究起于20世纪60年代初, 1962年Lesher等发现第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸(Nalidixic Acid), 已合成3万多个衍生物,并进行抗菌筛选, 已开发和正在开发的品种近百个,作用和地位与β-内酰胺类抗生素相当。 构成了一大类全合成抗菌药。 三代喹诺酮类药物 第一代:萘啶酸 (Nalidixic Acid)和吡咯米酸(Piromidic acid),对G-菌有抗菌作用,对G+菌和绿脓杆菌无活性。 第二代:西诺沙星(Cinoxacin) 和哌啶酸(Pipemidic Acid),此类药物虽然只对G+菌有作用,较第一代有明显优点。例如,哌啶酸对绿脓杆菌有活性,还可抑制第一代耐药菌株。 第三代喹诺酮类抗菌药物 第三代喹诺酮类抗菌药物 第三代喹诺酮: 芦氟沙星 此药抗菌谱更广,对G-菌有较强抑制作用,对G+菌也有较强活性。 芦氟沙星国内生产厂家 芦氟沙星结构剖析 第二节 合成路线及其选择 剖析芦氟沙星化学结构,喹诺酮酸环10-位4-甲基-1-哌嗪基是C-N键连接,可分别于成环前后合成引入: 法一:先合成苯并噻嗪环,再环合成喹诺酮酸环,然后引入哌嗪基或形成哌嗪环; 法二:先引入哌嗪基,然后形成喹诺酮酸环和噻嗪环。 逆向合成分析 一、先合成苯并噻嗪环,再环合成喹诺酮酸环,后引入哌嗪基 喹诺酮酸用类型反应法合成,10-(4-甲基-1-哌嗪基),可引入10-卤原子,再引入哌嗪。 卤代苯并噻嗪和9-氟-10-卤代-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de ]-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸是关键中间体。 (10-19)或(10-20)由卤代苯并噻嗪与EMME反应再水解得。 (一) 卤代苯并噻嗪的合成 1.以3-氯-4-氟苯胺为原料 3-氯-4-氟苯胺与溴及KSCN作用生成2-氨基-6-氟-7-氯-1,3-苯并噻嗪,碱性水解脱氨后,与氯乙酸反应,再还原得7-氟-8-氯-2,3-二氢-1,4-苯并噻嗪。 (一) 卤代苯并噻嗪的合成 1.以3-氯-4-氟苯胺为原料 3-氯-4-氟苯胺与溴及KSCN作用生成2-氨基-6-氟-7-氯-1,3-苯并噻嗪,碱性水解脱氨后,与氯乙酸反应,再还原得7-氟-8-氯-2,3-二氢-1,4-苯并噻嗪。 Analysis of reaction mechanism 特点:环合副反应 点评:原料易得,环合副反应复杂,副产物分离纯化麻烦,收率低,不适工业化。 2.以2,3,4-三氯硝基苯为原料 1) 2,3,4-三氯硝基苯在DMSO中与KF作用生成2,4-二氟-3-氯硝基苯,再经缩合、还原、溴化、环合得7-氟-8-氯-2,3-二氢-1,4-苯并噻嗪。 2,3,4-三氯硝基苯为原料的改进工艺 3.以2,3,4-三氟硝基苯为原料 2,3,4-三氟硝基苯与2-巯基乙醇缩合得3,4-二氟-2-(2-羟乙基)巯基硝基苯,再经还原、溴化、环合得7,8-二氟-2,3-二氢-1,4-苯并噻嗪。 (二) 芦氟沙
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