8芦氟沙星-f.ppt

Chapter 8 Production Engineering Principle of Rufloxacin mengge@mail.xjtu.edu.cn TelMobile? 2013, May, 9-14 Section I Introduction 化学名：9-氟-2,3-二氢-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-[1,4]苯并噻嗪-6-羧酸盐酸盐 English name: 9-Fluoro-2,3-dihydro-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzothiazine-6-carboxylic acid hydrochloride Physical Properties 本品为类白色至淡黄色结晶性粉末； 无臭，味微苦；mp = 300~301℃； 易溶于NaOH水溶液，微溶于水或乙醇。 λmax(HCl) = 246，297，342nm。 【储存方式】在遮光干燥处，密封保存。 第三代长效喹诺酮类抗菌药 芦氟沙星是意大利米地兰(Mediolanum)制药公司开发的第三代长效喹诺酮类抗菌药，在许多国家地区上市。 抗菌作用机制与其他氟喹诺酮类抗菌药一样，通过抑制细菌DNA螺旋酶，使细菌DNA合成受阻。 与第三代氟喹诺酮类抗菌药相似，芦氟沙星对大部分呼吸道及泌尿道G+及G-需氧菌均有很好活性。 优良抗菌活性与药动学有关，血浆中半衰期长达35~40hr，适用于肺炎、急慢性支气管炎、急性扁桃体炎、急性咽喉炎、急性膀胱炎、急慢性肾盂肾炎、前列腺炎、急性菌痢、感染性腹泻等。 历史回顾 喹诺酮类药物研究起于20世纪60年代初， 1962年Lesher等发现第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸(Nalidixic Acid)， 已合成3万多个衍生物，并进行抗菌筛选， 已开发和正在开发的品种近百个，作用和地位与β-内酰胺类抗生素相当。 构成了一大类全合成抗菌药。 三代喹诺酮类药物 第一代：萘啶酸 (Nalidixic Acid)和吡咯米酸(Piromidic acid)，对G-菌有抗菌作用，对G+菌和绿脓杆菌无活性。 第二代：西诺沙星(Cinoxacin) 和哌啶酸(Pipemidic Acid)，此类药物虽然只对G+菌有作用，较第一代有明显优点。例如，哌啶酸对绿脓杆菌有活性，还可抑制第一代耐药菌株。 第三代喹诺酮类抗菌药物 第三代喹诺酮类抗菌药物 第三代喹诺酮: 芦氟沙星 此药抗菌谱更广，对G-菌有较强抑制作用，对G+菌也有较强活性。 芦氟沙星国内生产厂家 芦氟沙星结构剖析 第二节 合成路线及其选择 剖析芦氟沙星化学结构，喹诺酮酸环10-位4-甲基-1-哌嗪基是C-N键连接，可分别于成环前后合成引入： 法一：先合成苯并噻嗪环，再环合成喹诺酮酸环，然后引入哌嗪基或形成哌嗪环； 法二：先引入哌嗪基，然后形成喹诺酮酸环和噻嗪环。 逆向合成分析 一、先合成苯并噻嗪环，再环合成喹诺酮酸环，后引入哌嗪基 喹诺酮酸用类型反应法合成，10-(4-甲基-1-哌嗪基)，可引入10-卤原子，再引入哌嗪。 卤代苯并噻嗪和9-氟-10-卤代-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de ]-1,4-苯并噻嗪-6-羧酸是关键中间体。 (10-19)或(10-20)由卤代苯并噻嗪与EMME反应再水解得。 (一) 卤代苯并噻嗪的合成 1．以3-氯-4-氟苯胺为原料 3-氯-4-氟苯胺与溴及KSCN作用生成2-氨基-6-氟-7-氯-1,3-苯并噻嗪，碱性水解脱氨后，与氯乙酸反应，再还原得7-氟-8-氯-2,3-二氢-1,4-苯并噻嗪。 (一) 卤代苯并噻嗪的合成 1．以3-氯-4-氟苯胺为原料 3-氯-4-氟苯胺与溴及KSCN作用生成2-氨基-6-氟-7-氯-1,3-苯并噻嗪，碱性水解脱氨后，与氯乙酸反应，再还原得7-氟-8-氯-2,3-二氢-1,4-苯并噻嗪。 Analysis of reaction mechanism 特点：环合副反应 点评：原料易得，环合副反应复杂，副产物分离纯化麻烦，收率低，不适工业化。 2．以2,3,4-三氯硝基苯为原料 1) 2,3,4-三氯硝基苯在DMSO中与KF作用生成2,4-二氟-3-氯硝基苯，再经缩合、还原、溴化、环合得7-氟-8-氯-2,3-二氢-1,4-苯并噻嗪。 2,3,4-三氯硝基苯为原料的改进工艺 3.以2,3,4-三氟硝基苯为原料 2,3,4-三氟硝基苯与2-巯基乙醇缩合得3,4-二氟-2-(2-羟乙基)巯基硝基苯，再经还原、溴化、环合得7,8-二氟-2,3-二氢-1,4-苯并噻嗪。 (二) 芦氟沙