三氯叔丁醇制备工艺研究.pdfVIP

第一章 概述 三氯叔丁醇别名氯丁醇，本品为白色结晶；有微似樟脑的特臭；易挥发。本品在乙 醇、三氯甲烷、乙醚或挥发油中易溶，在水中微溶解。本品在碱性溶液中不稳定 ,在酸性 溶液中较稳定。 一般作为一种医药中间体， 是一种高效的防腐剂， 广泛用于医药、 食品、 化妆品等领域。本品有杀灭细菌和真菌的活性 ,常用 0.5% 溶液在注射剂、滴眼剂及化妆 品中作防腐剂。 用 5%-10% 的软膏或 1%-2% 撒粉治疗皮肤瘙痒及其他皮肤刺激性疾患。 口服还被用作镇静剂和局部止痛剂。 1% 的液体石蜡液用于治疗鼻炎。 去氨加压素注射液属于肽类药品，不能经过最终高温灭菌，因而在生产中保证无菌 的过程控制显得尤为重要。 三氯叔丁醇作为一种抑菌剂， 可应用于注射液配方中。 然而， 由于国内的三氯叔丁醇仅有质量标准，没有批准文号，三氯叔丁醇在制剂中的应用是受 限制的，中国药典 2005 年版对注射剂附加剂提出要求：“所用附加剂应不影响药物疗 效，避免对检验产生干扰，使用浓度不得引起毒性或过度的刺激”。但据文献报道 [1] ， 三氯叔丁醇有以下副作用： 1、心血管毒性，可使血压急剧下降； 2、神经系统毒性：抽 搐、意识丧失、呼吸抑制等； 3、严重过敏反应。因此，如能做到制剂中不加三氯叔丁 醇对于保障临床使用安全性具有举足轻重的作用。 但国内外同类去氨加压素制剂因工艺 原因，均不得添加 0.5% 三氯叔丁醇作为防腐剂。 三氯叔丁醇的应用受到严格的限制， 只有在严格的监管和正规的地方才能放心的使 用。例如含少量三氯叔丁醇的消痔灵注射液，主要用于痔的治疗，但应用不当可致急性 中毒。病例：患者女． 32岁。 2009年2月12 日于某私人诊所接受右颊部血管痣局部注射 消痔灵注射液 10ml，之后并无明显不适。 7d后再次局部注射消痔灵注射液 15 ml ，随即 觉头晕、胸闷，伴恶心、呕吐，且症状持续加重，逐渐出现心动过速，血压降低，呼吸 窘迫，呕少量鲜血。当晚患者就诊于某医院诊断为药物中毒、多器官功能障碍综合征。 予抗过敏、补液、抗感染、气管插管、 呼吸机辅助呼吸等治疗，症状无明显改善。随后， 患者转至军事医学院科学附属医院全军中毒救治专科中心病房诊治。 医院院诊断为三氯 叔丁醇中毒，多器官功能障碍综合征 ( 急性心力衰竭、休克、急性呼吸窘迫综合征、应 激性溃疡 ) 。 由此可见，三氯叔丁醇虽然用处多，但是弊病也不少，若方法或剂量不对，也有可 能引发急性中毒，这告诫医务工作者要严格按照药品说明书的适应证、给药途径及剂量 应用消痔灵注射液，以减少药品对患者可能造成的伤害。 本文讨论的内容是如何提高三氯叔丁醇的产率。合成三氯叔丁醇的原料为氯仿 （chloroform ）和丙酮（ acetone, ），氢氧化钾（ potassium hydroxide ）为催化剂，还 需要一些冰水混合物，以便控制反应温度。由于影响产率的因素有很多，如反应温度、 反应时间、原料配比、催化剂用量等，而且最后产物的好坏以及纯度等，都是反应过程 中要充分考虑的因素。 三氯叔丁醇的合成是一个比较简单的反应，而且目前的反应过程和结果都比较成 熟。因此，现在关于三氯叔丁醇制备的文献已经很少，目前作者找到的最新的文献是 1983 年 M. Saljoughian, A. Raisi, E. Alipour, and S. Afshar 等发表的一篇文献，以及一 些更早的文献片段。 但是在这些文献的报道中，均只从一个或两个方面去考虑其对产 率的影响。因此，本文参考他们的思路，提出自己的想法，分别从反应温度对产率的影 响、反应物配比对产率的影响、反应时间对产率的影响和反应碱度（或催化剂用量）对 产率的影响四个方面探究产率最高是的各个反应条件。