第3篇第21章 系统性淀粉样变性.docVIP

第二十一章 系统性淀粉样变性 分型 临床表现 病理 诊断与鉴别诊断 病因与发病机理 治疗 系统性淀粉样变性（systemic amyloidosis）是由于淀粉样蛋白（amyloid）在全身细胞外组织间隙中沉积，从而破坏细胞和器官功能的疾病。Picken等给出的本病最新定义是：淀粉样变性是一组由遗传、变性和感染等不同因素引起的，因蛋白质分子折叠异常所致的淀粉样物质的沉积综合征[1]。由于沉积的淀粉样蛋白和受累器官有所不同，因此临床表现不均一。常见受累器官有肝、肾、神经、心脏、胃肠道等，受累组织则以皮肤、舌、淋巴结等较常见。全身所有组织和器官均可受累，但不一定有临床表现。 【分型】 系统性淀粉样变有遗传性和后天性（或称继发性）；也可分为原发性和继发性；根据淀粉样蛋白沉积的部位可分为系统性与局限性。临床上多采取根据沉积的淀粉样蛋白的种类而把系统性淀粉样变分为下列5型[2]： 一、浆细胞恶液质 浆细胞恶液质是由癌前或癌性浆细胞产生的单克隆免疫球蛋白所致，可以是完整的免疫球蛋白，以IgG多见，也可以是免疫球蛋白的K（Kappa）和L（Lambda）轻链，统称之为本-周蛋白（Bence-Jone protein）。此型又可称为系统性轻链淀粉样变性（AL型）。慢性高雪（Gaucher） 此型是由于肝脏对炎症反应所产生的一种淀粉样蛋白A（或称血清淀粉样蛋白）的沉积，故又可称为淀粉蛋白A（AA）系统性淀粉样变。因为它可继发于多种疾病，故又称继发性淀粉样变。常见的原发性疾病有慢性类风湿性关节炎、风湿性多肌痛、炎症性肠病、家族性地中海热（呈家族性发病）、慢性结核病、化脓性骨髓炎、脓胸和“湿性”支气管扩张症等。 三、家族性淀粉样变 因其呈家族性发病，故而得名。与遗传有关，为常染色体显性遗传。沉积的淀粉样蛋白是由于一些蛋白质基因突变而产生的突变的蛋白质，形成淀粉样蛋白小纤维沉积于组织间隙中而致淀粉样变。如由肝和脉络膜丛产生的transthyretin蛋白基因突变而表达突变的 transthyretin蛋白，后者是甲状腺激素转运有关和视网膜醇（retinol）结合的蛋白[4]。载脂蛋白-1（apro A1）基因突变。gelsolin蛋白基因突变、纤维蛋白Aα和溶酶基因突变等。 四、透析相关的系统性淀粉样变 此型见于因终末期肾病长期靠透析治疗以延续生命者。一般透析时间在10～15年以上才可发生系统性淀粉样变。在组织间隙中沉积的淀粉样蛋白为β2微球蛋白，此种蛋白95%从肾脏排泄。此种蛋白是人白细胞抗原（HLA）一类复合物的轻链，不能通过透析膜，因此在体内堆积而引起系统性淀粉样变。 五、老年性系统性淀粉样变 此型主要发生于老年人，其沉积的淀粉样蛋白有多种来源。独特的老年性心脏淀粉样变沉积的蛋白为transthyretin蛋白。 【病理】[5] 无论是那种类型的淀粉样蛋白均沉积于细胞外，身体所有部位均可有淀粉样蛋白沉积。淀粉样蛋白为无定形、嗜伊红的透明蛋白。受累器官以肝、脾、肾、心最为突出。受累器官肿大，触之有坚实感。表面呈腊样的、淡红色或灰色外观。用苏木精-伊红染色呈红色。可表现为异染性（metachromasia）而呈结晶紫或甲基紫色。用刚果红染色后在极光灯下用显微镜观察则呈独特的苹果绿色的双折射（birefringence）外观。在电镜下大多数淀粉样蛋白结构单位为三角形，外经约90，内经约40。整个淀粉样蛋白呈不分支的小纤维丝，大约为70，有侧面聚集倾向。不同类型的淀粉样变在组织中所沉积的淀粉样蛋白分子量不同，如AL型淀粉样蛋白的分子量约5 000～25 000Da，AA型淀粉样蛋白约为8 500Da。前者氨基酸序列含有与各种轻链相同的氨基酸残基；后者则由血清中淀粉样蛋白（SAP）的氨基末端经蛋白酶分解而来。SAP是由肝细胞产生，白细胞介素-1（IL-1）可刺激SAP释放。 【病因与发病机理】 各种不同类型的系统性淀粉样变的病因和发病机制和淀粉样蛋白质来源均不相同。但为什么各种不同的淀粉蛋白会在各种细胞间隙中沉积下来目前并未完全明白。同时患同样病的人中有些人发生系统性淀粉样变，而另外一些人则否，其间必然存在着目前尚不了解的因素。淀粉样蛋白均来源于一些存在于正常人中的蛋白质（见分型中），但这些正常的蛋白都发生了变异，故在组织间隙沉着。这些变异的蛋白统称淀粉样蛋白，其特性为：①具侧面聚集性；②不被蛋白酶分解；③不溶解性。由于这些特性，淀粉样蛋白长期覆盖在组成组织和器官的细胞表面和间隙中，加之血管壁也有淀粉样蛋白沉积使血管狭窄而影响细胞的血液供应，从而使细胞功能逐渐衰竭而死亡，导致器官功能衰竭。AL淀粉样蛋白可能是由巨噬细胞使免疫球蛋白降解而产生；AA蛋白则可能是由内毒素刺激肝细胞产生SAP；后者再由白细胞和单核细胞表