临床免疫检验的质量管理和标准化应用 - 湖南省中西医结合学会检验 .ppt

* * * * * * * * BRCA1和BRCA2蛋白参与DNA损伤修复、转录活化与抑制、细胞周期的调节、中心体复制的负性调节、对肿瘤生长起负性调节作用、在维持基因组稳定性中起重要作用（Fig.）若BRCA1基因或 BRCA2基因发生突变，导致损伤的双链DNA不能得到修复，引起p53水平升高，继而p21升高，导致细胞凋亡和细胞周期停滞。如果是p53的基因修复失败，细胞过度增殖，从而导致肿瘤的发生。 BRCA1、BRCA2基因突变 BRCA1基因和BRCA2 基因可发生多形式、多位点基因突变。到目前为止， 已确定了600 多种BRCA1基因的种系突变，这些突变没有明显的突变热点，而是分布于整个编码区域。 BRCA1基因和BRCA2基因突变会导致家族遗传性乳癌及卵巢癌，占所有乳癌患者患者约10%。带有BRCA1或BRCA2基因突变的患者一生中罹患乳癌的机率为40%~87%，卵巢癌的机率为16%~60%。 美国最新一项研究发现，乳腺癌基因BRCA1和BRCA2的突变将直接增加女性50%生育能力。随着生育率的增加，这些致癌基因出现在现代人口中的频率应该较高，但事实不是那样，相反频率相当低。 da Silva J. BRCA1/2 mutations, fertility and the grandmother Proc Biol Sci. 2012 Aug 7;279(1740):2926-9 “祖母效应”（Grandmother effect） “在早前的研究中，研究人员发现绝经后的女性会出现’祖母效应’，即她们活的时间越长，就能够给予她们的女儿和孙辈更多的支持，从而允许更多的孙辈出生。而相反的情况是，女性绝经后因乳腺癌或卵巢癌等去世较早，不能帮助照顾她们的女儿和孙辈。这就影响了孙辈出生的数量，所以将突变基因传给下一代的机会也因此受到限制。” 然而，“祖母效应”不能完全否定生育能力增强是由乳腺癌基因导致的。 “在人类历史中，我们现在对工业和科技时代的改变相对迅速。在我们大多数的生存历史中，人类的角色都是狩猎收集者。在那个时期，女性的生育能力是受到限制的，这有可能对由这些基因导致的生育能力的增加形成了减弱作用。 美国University of Adelaide的da Silva博士说需要更多的研究来证明，现代狩猎社会可能会揭示这些基因突变在几代中扩散的方式及原因。 《2013年美国国立癌症综合网络（NCCN）乳腺癌筛查与诊断临床实践指南》、《2013年美国国立癌症综合网络（NCCN）遗传性/家族性乳腺癌和卵巢癌高风险评估临床实践指南》中指出，通过检测BRCA1基因和BRCA2基因突变，能评价乳腺癌患病风险及采取预防措施，降低乳腺癌或卵巢癌的发病率。 一般来说，一级亲属（姐妹或母女）中有两位发生单侧乳腺癌或卵巢癌，其中一位在50岁以下，或有一位患上双侧乳腺癌，就可行BRCA1/2的基因检测，以了解有无基因突变携带，该基因的突变可能会导致本人患卵巢癌和乳腺癌的机会明显增高。 对于乳腺癌的发病风险除了BRCA1基因突变外，还存在很多因素，例如肥胖、生育、哺乳、精神压力、激素替代等。根据这些危险因素，而研发出很多乳腺癌发病风险评估模型，其中最著名的是美国的Gail模型。这次安吉丽娜·朱莉罹患乳腺癌和卵巢癌的几率可能就是通过类似的模型算出来的。 由于Gail模型的设计目前只是针对美国人或者白种人，那对于生活环境和生活习惯都不相同的黄种人中国女性和美国女性在人种、生活方式、乳腺癌发病率等方面存在很大差异，简单把该模型套在中国女性身上显然不妥。 安吉丽娜·朱莉患乳癌和卵巢癌的几率比较高，分别是87%和50%， 这个比例从何而来？ BRCA1/BRCA2基因检测临床意义 手术风险评估:对携带BRCA1/BRCA2基因的人群，进行双侧乳腺癌风险降低乳房切除术（risk reduction mastectomy，RRM)，能至少降低乳腺癌发病风险的90%。进行双侧风险降低输卵管卵巢切除术（risk reduction salpingo-oophorectomy，RRSO），大约可以降低卵巢癌发病风险的80%。 化疗药物干预：对发生BRCA2基因突变的患者，给予他莫西芬预防性治疗，可以降低乳房癌发病风险的65%。 生育选择：如果夫妻双方都是BRCA1基因/BRCA2基因突变携带者，可以通过产前诊断、着床前胚胎遗传学诊断（preimplantation genetic diagnosis ，PGD）或辅助生殖，可以选择其子代是否携带突变的BRCA1基因/BRCA2基因，便于减低各种肿瘤的发生率。 指导健康管理：带有BRCA1基因/BRCA2基因突变但尚未发生乳癌的家族成员，在满25岁以后建议每六个月与进行乳房