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第八章 脂类药物的生产 内容： 概述 重要脂类药物的生产 第一节 概述 脂类是脂肪、类脂及其衍生物的简称。 化学组成和结构上有着很大的差异，但具有共同的物理性质－脂溶性。 在体内以游离或结合形式存在于组织细胞中。 可通过生物组织抽提、微生物发酵、酶转化及化学合成等途径制取。 一 脂类药物的分类 （一）根据脂类药物的化学结构分为： 脂肪类：亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳六烯酸（DHA）等。 磷脂类：卵磷脂、脑磷脂、豆磷脂等。 糖苷脂：神经节苷脂等。 萜式脂类：鲨烯。 固醇及类固醇：胆固醇、胆酸、胆汁酸、蟾毒配基等。 其他：胆红素、辅酶Ｑ１０、人工牛黄、人工牛胆。 （二）生物化学上的分类： 单纯脂：脂肪酸与醇类构成的脂。如：甘油三酯、蜡等。 复合脂：磷脂、糖苷脂等。 异戊二烯系脂：多萜类、固醇和类固醇。 二 脂类药物的临床应用 1、胆酸类药物临床应用 胆酸类化合物是人及动物肝脏产生的甾体类化合物，对肠道脂肪起乳化作用，促进脂肪消化吸收，同时促进肠道正常菌丛繁殖，抑制致病菌生长，保持肠道正常功能。 胆酸钠用于治疗胆囊炎、胆汁缺乏及消化不良。 鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸治疗胆结石。 猪去氧胆酸治疗高血脂病，也是人工牛黄的原料。 2、色素类药物临床应用 色素类药物有胆红素、胆绿素、血红素、原卟啉、血卟啉及其衍生物。 3、不饱和脂肪酸类药物临床应用 该类药物包括前列腺素、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸及二十碳五烯酸等。 4、磷脂类药物临床应用 该类药物主要有卵磷脂及脑磷脂，二者皆有增强神经组织及调节高级神经活动作用，又是血浆脂肪良好乳化剂，有促进胆固醇及脂肪运输作用。 5、固醇类药物临床应用 该类药物包括胆固醇、麦角固醇及β－谷固醇。 6、人工牛黄临床应用 根据天然牛黄（牛胆结石）而人工合成的脂类药物，主要成分有胆红素、胆酸、猪胆酸、胆固醇及无机盐，是百多种中成药的重要原料药。 三 脂类药物的制备方法 （一）脂类药物制备 1 直接抽提法 有些脂类药物是以游离形式存在的，如卵磷脂、脑磷脂、亚油酸、花生四烯酸及前列腺素等。根据溶解性质采用相应溶剂系统直接抽提出粗品，经分离纯化得到精品。 2 水解法 体内有些脂类药物与其它成分构成复合物，含这些成分的组织需经水解或适当处理后再水解，再分离纯化。 自然界中脂类的形态是以结合形式存在： 中性和非极性脂类 以分子间力与脂类、蛋白质结合 极性脂类 以氢键、静电力与蛋白质分子结合 脂肪酸类 以酯、酰胺、糖苷等与糖分子共价结合。 疏水结合的脂类 一般用非极性溶剂 与生物膜结合的脂类用极性较强的溶剂以断开氢键 共价结合的脂类用酸或碱水解。 现多用组合溶剂，以醇为组合溶剂的必需部分，因其可使生物组织中的脂类降解酶失活。 举例： 脑干中胆固醇酯经丙酮抽提，浓缩后残留物用乙醇结晶，再用硫酸水解和结晶才能获得胆固醇。 辅酶Ｑ１０与线粒体膜结合，从猪心提取时先用NaOH水解，再用石油醚抽提及纯化。 胆汁中胆酸大都与牛磺酸或甘氨酸结合成结合型胆汁酸，要获得游离胆酸，须将胆汁用10％NaOH加热水解后纯化。 3 化学合成或半合成法 4 生物转化法 发酵、动植物细胞培养及酶工程技术可统称为生物转化法，来源于生物体的多种脂类药物亦可采用生物转化法生产。 如用微生物发酵法或烟草细胞培养法生产辅酶Ｑ１０； 紫草细胞培养生产紫草素； 牛磺石胆酸经微生物羟化酶转化为牛磺熊去氧胆酸。 （二）、脂类药物的分离 通常用溶解度法及吸附分离法分离。 （1）溶解度法 是依据脂类药物在不同溶剂中溶解度差异进行分离的方法。如： 游离胆红素在酸性条件溶于氯仿及二氯甲烷。 卵磷脂溶于乙醇，不溶于丙酮。 脑磷脂溶于乙醚而不溶于丙酮和乙醇。 （2）吸附分离法 根据吸附剂对各种成分吸附力的差异进行分离。 如： 家禽胆汁中提取的鹅去氧胆酸粗品经硅胶柱层析及乙醇－三氯甲烷溶液梯度洗脱即可与其他杂质分离。 前列腺素E粗品经硅胶柱层析及硝酸银硅胶柱层析分离得精品。 经分离的脂类药物常含微量杂质，需采用结晶法、重结晶法及有机溶剂沉淀法等进行精制。 （3）超临界流体萃取 近年来超临界流体萃取也已广泛用于脂类药物的分离纯化中。 超临界流体（Supercritical Fluid，SF）是处于临界温度（Tc）和临界压力（Pc）以上，介于气体和液体之间的流体。超临界流体具有气体和液体的双重特性。SF对许多物质有很强的溶解能力。超临界流体萃取，就是利用超临界流体的这一强溶解能力特性，从动、植物中提取各种有效成份，再通过减压将其释放出来的过程。 如用SF-CO2提取番茄素及从蛋黄中分离卵磷脂。 第二节 重要脂类药物的制备 胆酸类药物 色素类药物 不饱和脂肪酸类药物 磷脂类药物 固醇类药物 人工牛黄的制备 一 胆酸类药物的制备 胆酸类药物大多为